Pharmazeutische Formulierungen und die Bedeutung des Zeta-Potenzials zu den Pharmazeutischen Formulierungen Mit Lieferanten-Daten durch Malvern

Themen Umfaßt

Hintergrund
Was ist Zeta-Potenzial?
Wie wird Zeta-Potenzial Gemessen?
Zeta Potenzial und Elektrolyte
Potenzial, das Ionen Bestimmt
Zeta Potenzial und Flockenbildung
Studieren des Zeta-Potenzials
Intravenöse Fettemulsionen
Formulierung Protokoll
Probleme, welche die Stabilität von Emulsionen mit Zeta-Potenzial Aufeinander Beziehen
Droge Anvisieren und Liefersysteme
Nichtwässerige Anlagen

Hintergrund

Obgleich Teilchengröße und sein Maß zu den Partikeltechnologen intuitiv vertraut sind, wird das Konzept des Zetapotentials weniger breit verstanden und angewendet. Dieses ist, da es mindestens so grundlegend wichtig wie Teilchengröße ist, wenn man das Verhalten von Partikelmaterialien bestimmt, besonders die mit Größen in der kolloidalen Reichweite unterhalb eines Mikrometers unglücklich. Zetapotential hängt mit der Ladung auf der Oberfläche des Partikels und also der Einflüsse eine große Auswahl von Eigenschaften von kolloidalen Materialien, wie ihrer Stabilität, Interaktion mit Elektrolyten und Suspensionsrheologie zusammen.

Was ist Zeta-Potenzial?

Wenn ein Partikel in einer Flüssigkeit untergetaucht wird, veranlaßt eine Reichweite der Prozesse die Schnittstelle, elektrisch aufgeladen zu werden. Einige der am geläufigsten gefundenen Aufladungsvorrichtungen umfassen Aufnahme von belasteten Tensiden zur Partikeloberfläche (zum Beispiel in einer Emulsion stabilisiert durch ein Ionentensid), zum Verlust von Ionen vom festen Kristallgitter (die Silberhalogenidpartikel verwendet in den photographischen Emulsionen) und zur Ionisierung von Oberflächengruppen (Karboxylat in den Polymermikrosphären). Diese Prozesse führen zu die Produktion einer Oberflächenladungsdichte, ausgedrückt in den Coulomb pro Quadratmeter, das die grundlegende Maßnahme der Ladung an der Schnittstelle ist. Die Ladung kann nicht, aber nur über den elektrischen Bereich direkt gemessen werden, den sie um den Partikel erstellt. So wird die Oberflächenladung normalerweise im Hinblick auf eine Spannung an der Partikeloberfläche, das Oberflächenpotential, eher als eine Ladungsdichte gekennzeichnet, obgleich man vom anderen normalerweise berechnet werden kann. Das Zetapotential tritt in einem Abstand von der Oberfläche auf und dieses ist von dem Oberflächenpotential verschieden. Im einfachsten Näherungswert verfällt das Potenzial exponential mit Abstand von der Oberfläche des Partikels (Feige. 1). Da wir sehen, ist die Kinetik des Zerfalls vom Elektrolytinhalt der Flüssigkeit abhängig.

Abbildung 1. Näherungswert des Zetapotentials als Funktion des Abstandes von den Partikeln' tauchen auf.

Wie wird Zeta-Potenzial Gemessen?

Bis jetzt haben wir nicht Zetapotential definiert, und zwecks dies tun, das wir die grundlegende Methode für sein Maß verstehen müssen, das Elektrophorese ist. Zu vielen ist diese Methode wegen seines Gebrauches für die Trennung von Makromolekülen vertraut, und Partikelelektrophorese ist ein Ähnliches Phänomen. Die Partikel in ihrem verschiebenden Medium werden auf einem elektrischen Gebiet gelegt; wenn sie aufgeladen werden, treiben sie auf dem Gebiet, den positiven Partikeln, die in Richtung zur negativen Elektrode treiben, und den negativen Partikeln, die in Richtung zur positiven Elektrode treiben. Jedoch treiben die Partikel nicht auf ihren Selbst; sie tragen eine Dünnschicht von Ionen und von Lösungsmittel um sie. Die Oberfläche, die den stationären Medium vom beweglichen Partikel und seine verklemmten Ionen und Lösungsmittel sich trennt, wird die Oberfläche der hydrodynamischen Schere genannt, und das Zetapotential ist das Potenzial an dieser Oberfläche. Infolgedessen kann Zetapotential bestimmt werden, indem man die Driftgeschwindigkeit des Partikels auf einem elektrischen Gebiet der bekannten Stärke misst. Frühe Instrumente zu diesem Zweck (der Widerliche Mikroelektrophoreseapparat) verwendeten manuelle Beobachtung der Partikel, eine Prozedur, die vom Fehler voll war und auch verlangsamen extrem. Glücklicherweise haben wir jetzt eine Reichweite der Instrumente, die die Geschwindigkeit unter Verwendung des Dopplereffekts der Leuchte zerstreut von den beweglichen Partikeln - die Serie Malvern Zetasizer messen. Vorsignalbergungstechniken messen zuverlässig den kleinen Dopplereffekt wegen der Partikelbewegung (nur einige zehn von Hz im Jahre 1015 Hz) und berechnen automatisch die Verteilung von Zetapotentialen in der Probe. Normalerweise liegt dieser Wert innerhalb des Bereiches +/- 100mV für die meisten Anlagen, die in den wässrigen Media untergetaucht werden.

Abbildung 2. Das Malvern Zetasizer für Maß des Zetapotentials.

Zeta Potenzial und Elektrolyte

Einer der bedeutenden Gebräuche von Zetapotential ist, Kolloidelektrolyt Interaktionen zu studieren. Seit den meisten Kolloiden werden besonders die, die durch Ionentenside stabilisiert werden, aufgeladen, es ist nicht überraschend, dass sie auf Elektrolyte in einer komplexen Art einwirken. Ionen der Ladung gegenüber dem der Oberfläche (counterions) werden zu ihr angezogen, während Ionen wie der Ladung (Mitionen) von ihr abgestoßen werden. Infolgedessen sind die Konzentrationen von Ionen nahe der Oberfläche nicht die selben wie die in der Masse der Lösung (d.h. an einer Langstrecke von der Oberfläche) wie in Abbildung 3. gezeigt. Die Aufspeicherung von counterions nahe der Oberfläche veranlaßt die Teilchenladungen mit filter versehen zu werden und so verringert das Zetapotential. Ionen können bequem unterteilt werden in drei Klassen abhängig von, wie sie auf die Oberfläche einwirken:

Abbildung 3. Konzentration von Ionen nahe zur Oberfläche eines Partikels in gelöster Form.

Gleichgültige Ionen sind die, die nur zur Oberfläche aufgrund ihrer Ladung in einer lediglich elektrostatischen Art angezogen werden, ein Prozess, der als unspezifische Aufnahme bekannt ist. Wenn wir das Zetapotential eines Kolloids als Funktion der Konzentration solch eines Ions messen, finden wir, dass der Screeningeffekt der Ionen allmählich das Zetapotential (nicht das Oberflächenpotential) verringert, und dieses Asymptotes bis null bei hohen Elektrolytkonzentrationen (Abbildung 4a).

Abbildung 4. Zetapotential als Funktion der Elektrolytkonzentration für einen gleichgültigen Elektrolyt (a) und für einen speziell adsorbierten Elektrolyt (b).

Speziell adsorbierte Ionen wirken chemisch auf die Oberfläche, zum Beispiel durch Komplexbildung mit Gruppen auf der Oberfläche ein. Infolgedessen, während ihre Konzentration erhöht wird, versehen sie auch das Zetapotential mit filter, aber die zusätzliche Chemikalie (verschieden von elektrostatischem) binden auf der genügenden Aufnahme der Oberflächenursachen von Ionen, damit die ursprüngliche Teilchenladung als die Elektrolytkonzentration neutralisiert werden und dann aufgehoben werden kann erhöht (Abbildung 4b). In solch einer Anlage sehen wir einen Punkt der nullladung oder des PZC bei einer gut definierten Elektrolytkonzentration, vor Ladungsumkehrung.

Potenzial, das Ionen Bestimmt

Ionen Potenzial-Bestimmend, (PDI) seien Sie ein spezieller Kasten von speziell adsorbierten Ionen; dieser Ausdruck ist normalerweise für die reserviert, die in mit einbezogen werden, was Prozess für die Teilchenladung verantwortlich ist. Zum Beispiel werden die meisten Polymermikrosphären aufgeladen, weil sie Karboxylatgruppen auf der Oberfläche haben; Ionisierung dieser Gruppen führt zu die Ladung, also ist H+ ein PDI auf dieser Oberfläche. Ähnlich Ag+ und I sind PDI auf Partikeln des silbernen Jodids. Die Unterscheidung zwischen speziell adsorbiert und das Potenzial, das Ionen bestimmt, ist häufig, besonders in jenen Anlagen vage, in denen die Oberflächenchemie nicht völlig verstanden wird.

Zeta Potenzial und Flockenbildung

Der bedeutende Bereich der Anwendung von Kolloidelektrolyt Phänomenen ist, Stabilitäts- und Flockenbildungseffekte zu verstehen. Das einfachste Baumuster dieser Phänomene geht direkt aus Abbildung 4 hervor und bekannt als die Theorie DLVO (Deryaguin-Landauer-Verwey-Overbeek). Dieses gibt einfach an, dass die Stabilität des Kolloids ein Ausgleich zwischen attraktiven Kräfte Vans Der Waals' und die elektrische Abstossung wegen der Oberflächenladung ist. Wenn das Zetapotential unterhalb einer bestimmten Stufe fällt, sammelt das Kolloid wegen der Anziehungskräfte an. Andererseits behält ein hohes Zetapotential eine stabile Anlage bei. , bei dem der Punkt elektrisch und bei Van Der Waals' genau Ausgleich erzwingt, kann mit einer spezifischen Elektrolytkonzentration gekennzeichnet werden, bekannt als die kritische Flockenbildungskonzentration oder CFC (Abbildung 5). Gleichgültige Ionen verursachen das Zetapotential, bei hoher Konzentration kontinuierlich zu sinken, also sehen wir einzelnes CFC und die kollodialen Gesamtheiten bei allen höheren Elektrolytkonzentrationen. Demgegenüber speziell adsorbierte Ionenursachen-Ladungsumkehrung, die möglicherweise genügend ist-, das Kolloid wieder-zu stabilisieren. In diesem Fall sehen wir oberes und untereres CFC, mit einer Region der Instabilität zwischen ihnen.

Abbildung 5. Der Effekt der Elektrolytkonzentration auf Flockenbildung.

Studieren des Zeta-Potenzials

Die vorangehende Diskussion zeigt uns, dass das Zetapotential, das in einer bestimmten Anlage gemessen wird, von der Chemie der Oberfläche abhängig ist, und auch, wie sie auf seine umgebende Umgebung einwirkt. Dieses ist der meiste wichtige Aspekt; Zetapotential muss in gut definierten Umgebungen (speziell pH und Ionenstärke) immer studiert werden, oder die Daten sind wertlos. Es ist ziemlich bedeutungslos, sich „mit dem Zetapotential einer Oberfläche“ zu befassen, es sei denn, dass die Bedingungen festgelegt werden. Um die Planung einer möglichen Studie des Zeta darzustellen, ist es nützlich eine Fallstudie auf einer bestimmten Anlage zu nehmen. Wir haben Fettemulsionen des Triglyzerids für einige Jahre studiert, und diese Studien liefern eine nützliche Abbildung der Leistung des möglichen Maßes des Zeta in verstehender kollodialer Stabilität in den komplexen Systemen.

Intravenöse Fettemulsionen

Triglyzeridemulsionen sind Arzneimittel; sie sind die Vormikronemulsionen von Pflanzenölen im Wasser, emulgiert bis zum Phospholipiden, die ein hohes Zetapotential liefern, und einer entsprechend langen Haltbarkeitsdauer (2-3 Jahre). Die Emulsionen werden verwendet, um Patienten intravenös zu führen, wer nicht oral geführt werden kann (z.B. wegen der gastro-intestinalen Chirurgie). Solche Patienten benötigen auch andere Nährstoffe, einschließlich Aminosäuren, Glukose und Elektrolyte. Eine Zeitlang ist es der Handelsbrauch gewesen, alle diese Materialien, in unterschiedlichen Anteilen, in einer einzelnen flüssigen Mischung zu mischen (eine parenterale totalnahrung oder TPN-Mischung) und es in einen Patienten, mit einer Rate von ungefähr 3 Litern ein Tag hineinzugießen. Natürlich in solch einer Mischung, gibt es einen breiten Bereich für Interaktion zwischen den Bauteilen, und in vielen Mischungen wird die Fettemulsion instabil und verschmilzt oder flockt in einige Tage. In dieser Bedingung ist sie für Infusion unpassend und also werden die Mischungen normalerweise kurz vor Verwaltung, unter Verwendung der sterilen Techniken gebildet. Ein Verständnis der Stabilität der Emulsion in diesen Anlagen würde hilfreich sein, wenn man voraussagte, welche Mischungen instabil sein würden und sogar möglich, wenn stabile Mischungen mit langer Haltbarkeitsdauer produziert werden.

Formulierung Protokoll

Frühe Studien zeigten, dass die Emulsion selbst, bei einem pH von 7 und niedriger Elektrolytkonzentration, ein Zetapotential von - 40 - 50mV hatte, das genügend ist, gute Stabilität und eine Haltbarkeitsdauer von mindestens 2 Jahren zur Verfügung zu stellen. Dieses Potenzial wurde deutlich durch Elektrolyte verringert, wenn die einwertigen Kationen gleichgültig sind, während die zweiwertigen Kationen, die speziell mit einem PZC von 3 mm adsorbiert wurden und ein beträchtlicher Grad an Ladungsumkehrung. Diese Ionen sind alles Geschenk in TPN-Mischungen, und dieses erklärt die Instabilität der Emulsion in diesen Anlagen.

Probleme, welche die Stabilität von Emulsionen mit Zeta-Potenzial Aufeinander Beziehen

Es sollte möglich sein, die DLVO-Theorie zu verwenden, um die Stabilität der Emulsionen in einer bestimmten Mischung mit seinem Zetapotential aufeinander zu beziehen; leider gibt es einige Probleme, die wenn man solch ein Maß mit einbezogen werden, macht. Die Mischungen enthalten einen großen Phasenbruch (1-5%) der Emulsion, und also sind sehr trüb und müssen verdünnt werden, bevor Lichtstreuungsmaße durchgeführt werden können. Frühe Arbeitskräfte, die nicht die Art des Zetapotentials verstanden, verdünnten einfach die Mischungen mit destilliertem Wasser. Die resultierenden Zetapotentiale bohren keine Ähnlichkeit zu denen der Emulsion in der ursprünglichen Mischung, da die dominierenden Ionen in der Konzentration durch etwas Größenordnungen verringert wurden! Um ein relevantes Zetapotential zu erreichen ist es notwendig die kontinuierliche Phasenzusammensetzung auf Verdünnung beizubehalten. Es gibt zwei Anflüge zu diesem Problem; wenn die Zusammensetzung der kontinuierlichen Phase bekannt, kann sie ohne irgendein Emulsionsbauteil vorbereitet werden und als Verdünnungsmittel verwendet werden. Eine geläufigere Situation ist, dass die kontinuierliche Phasenzusammensetzung unsicher ist; selbst wenn Sie kannten, was in es einstieg, verbraucht möglicherweise Aufnahme zur Zerstreungsphase einige Bauteile. In diesem Fall ist der übliche Trick, die Streuung zu zentrifugieren, um eine saubere Probe der kontinuierlichen Phase für Verdünnung zu erhalten.

Das zweite Problem mit diesem Maß ist die extrem hohe Ionenstärke (0.2-0.4M) die zu hohe Leitfähigkeit und infolgedessen schnelle Beispielheizung und große Zellspannungsabfälle führt. Das frühe Zetasizer 2 könnte nicht mit diesem Problem besonders gut fertig werden, aber die aktuelle Zetasizer-Reichweite hat die Zellspannungspulsierung, die den Mittelstrom unten hält; und das Umstrukturieren der Elektrophoresezelle hat bedeutende Verbesserungen in der elektrischen Stabilität ergeben. Es ist jetzt möglich, dieses Instrument zu verwenden, um Zetapotentiale in diesen hohen Leitfähigkeitsmischungen routinemäßig zu messen, und die resultierenden Werte (± 1-5mV) beziehen gut mit der Stabilität der Emulsion in den Mischungen aufeinander. Studien dieses Baumusters erlauben uns jetzt, das Verhalten von Emulsionen in den komplexen kolloidalen Anlagen zu verstehen und wirkliche Prognosequalität zu den Formulierungszwecken zur Verfügung zu stellen.

Droge Anvisieren und Liefersysteme

Emulsionen sind auch als Medikamentenverabreichungsanlagen verwendet worden, und in vielen Fällen ist ein Verständnis der elektrophoretischen Eigenschaften in der Formulierungsauslegung entscheidend. Obgleich die meisten Drogen wasserlöslich sind, sind eine zunehmende Zahl oberflächenaktiv oder sogar hydrophob, und solche Materialien können beträchtliche Probleme für herkömmliche Formulierungstechniken zur Verfügung stellen. Der Fachbereich Chemie mit einer Anmerkung Infolgedessen hydrophobe Drogenkandidaten werden normalerweise zurückgeschickt, um eine wasserlösliche Entsprechung vorzubereiten! In einigen Fällen ist dieses nicht, zum Beispiel etwas Naturprodukte oder Biotechnologiematerialien möglich oder, wo der Modus des Vorgangs mit dem lipophilicity, z.B. Betäubungsmittel, Hypnotiken und Beruhigungsmittel zusammenhängt. In der Emulsionslieferung dieser Fälle wird in zunehmendem Maße verwendet. Beispiele sind Diprivan ICIS, ein intravenöses Betäubungsmittel und Kabis Diazemuls, ein Beruhigungsmittel.

Ein Beispiel der Probleme, die in diesem Anflug angetroffen werden können, wird in Abbildung 6, die das Zetapotential - pH-Kurve für eine drogen-enthaltene Emulsion ist, die an Daten pH 7. dieses Baumusters geflockt wird, lässt eine rationale Auswahl der Formulierung pH und des Emulsionsmittels Zetapotential und folglich Emulsionsstabilität maximieren gezeigt.

Abbildung 6. pH gegen mögliche Daten des Zeta, Optimierung der Emulsionsstabilität erlaubend.

Nichtwässerige Anlagen

Ein weiteres Beispiel des Gebrauches von Zetapotential in Verständnissuspensionsstabilität tritt in den Suspensionen von Drogen in den Aerosoltreibgasen auf, die für Lieferung von Drogen durch Einatmung, zum Beispiel Bronchodilators verwendet werden. Die micronised Droge wird im Aerosoltreibgas verschoben, damit, wenn das Aerosol abgefeuert wird, Partikel der Droge heraus gesprüht werden und inhaliert werden können. Es ist wichtig, die Teilchengröße zu steuern, indem man das Zetapotential steuert, einer wiederholbaren Dosis zum Patienten zu garantieren. Das Problem ist in diesem Fall, dass es extrem schwierig ist, Zetapotentiale von den Schwebeteilchen zu messen in den nichtwässerigen Media wie CFC-Treibgasen, da die Partikelmobilität sehr klein ist. Jedoch kann es mit passender Auslegung der Elektrophoresezelle getan werden, und Malvern-Instrumente machen solch eine Zelle für ihr Zetasizer. Abbildung 7 zeigt das Zetapotential von Laktose (eine vorbildliche feste Streuung) im Chloroform (ein vorbildlicher nichtwässeriger Medium) als Funktion der Konzentration des Lezithins, ein Ionentensid. Das Lezithin verursacht offenbar große Veränderungen zum Potenzial sogar bei kleinen Konzentrationen; die Suspension wird in Ermangelung des Lezithins geflockt, aber wird bei Lezithinkonzentrationen über ungefähr 10% zerstreut. Obgleich unser Verständnis von Elektrophorese in den nichtwässerigen Anlagen noch ursprünglich ist, erlauben solche Studien mindestens ein empirisches Verständnis der Stabilität und Tensidaufnahme in diesen Anlagen.

Abbildung 7. Vorführung von, wie ein Ionentensid Zetapotential beeinflussen kann.

Quelle: „Zeta-Potenzial in der Pharmazeutischen Formulierung“, Anwendungs-Anmerkung durch Malvern-Instrumente.

Zu mehr Information über diese Quelle besuchen Sie bitte Veränderung (GROSSBRITANNIEN) oder Malvern-Instrumente (USA).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:25

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