Formulations Pharmaceutiques et L'Importance du Potentiel de Zeta aux Formulations Pharmaceutiques Avec des Données de Fournisseur de Malvern

Sujets Couverts

Mouvement Propre
Quel est Potentiel de Zeta ?
Comment le Potentiel de Zeta Est-il Mesuré ?
Potentiel et Électrolytes de Zeta
Potentiel Déterminant des Ions
Potentiel et Floculation de Zeta
Étude du Potentiel de Zeta
Émulsions de Graisse Intraveineuses
Protocole de Formulation
Problèmes Marquant La stabilité des Émulsions avec le Potentiel de Zeta
Désignation D'objectifs et Systèmes de Distribution de Médicament
Systèmes Non aqueux

Mouvement Propre

Bien Que la dimension particulaire et sa mesure soient intuitivement bien connues aux technologues de particules, le concept du potentiel de zéta est moins largement compris et appliqué. C'est fâcheux puisqu'il est au moins aussi principalement important que la dimension particulaire en déterminant le comportement des matériaux particulaires, particulièrement ceux avec des tailles dans le domaine colloïdal ci-dessous un micromètre. Le potentiel de Zeta est lié à la charge sur la surface de la particule, et ainsi des influences un large éventail de propriétés des matériaux colloïdaux, tels que leur stabilité, interaction avec des électrolytes, et rhéologie de suspension.

Quel est Potentiel de Zeta ?

Quand une particule est immergée dans un liquide, un domaine des procédés fait devenir la surface adjacente électriquement chargée. Certains des mécanismes de remplissage le plus généralement trouvés comprennent l'adsorption des surfactants chargés sur la surface de particules (par exemple dans une émulsion stabilisée par un surfactant ionique), la perte d'ions du réseau cristallin solide (particules d'halogénure d'argent utilisées dans les émulsions photographiques) et l'ionisation des groupes extérieurs (carboxylate dans des microsphères de polymère). Ces procédés mènent à la production d'une densité de charge extérieure, exprimée en coulombs par mètre carré, qui est la mesure principale de la charge à la surface adjacente. La charge ne peut pas être mesurée directement, mais seulement par l'intermédiaire du champ électrique qu'elle produit autour de la particule. Ainsi la charge extérieure est normalement caractérisée en termes de tension sur la surface de particules, le potentiel extérieur, plutôt qu'une densité de charge, bien qu'une puisse habituellement être prévue à partir de l'autre. Le potentiel de zéta se produit à une distance de la surface et ce sera différent au potentiel extérieur. Dans l'approximation la plus simple, le potentiel diminue exponentiellement avec la distance de la surface de la particule (Fig. 1). Car nous verrons, les tarifs du délabrement sont à la charge de la teneur en électrolyte du liquide.

Le Schéma 1. Approximation du potentiel de zéta en fonction de la distance des particules' apprêtent.

Comment le Potentiel de Zeta Est-il Mesuré ?

Jusqu'ici, nous n'avons pas défini le potentiel de zéta, et afin de faire ceci que nous devons comprendre la méthode de base pour sa mesure, qui est électrophorèse. À on, cette méthode est familière à cause de son utilisation pour la séparation des macromolécules, et l'électrophorèse de particules est un phénomène assimilé. Les particules dans leur support de suspension sont mises dans un champ électrique ; si chargées, elles dériveront dans le domaine, les particules positives dérivant vers l'électrode négative, et les particules négatives dérivant vers l'électrode positive. Cependant, les particules ne dérivent pas toutes seules ; elles transportent une couche mince d'ions et de solvant autour de eux. La surface séparant le support stationnaire de la particule mobile et ses ions et solvant attachés est appelée la surface du cisaillement hydrodynamique, et le potentiel de zéta est le potentiel sur cette surface. En Conséquence le potentiel de zéta peut être déterminé en mesurant la vitesse de chassoir de la particule dans un champ électrique de force connue. Les instruments Précoces à cet effet (l'appareillage micro Luxuriant d'électrophorèse) ont utilisé l'observation manuelle des particules, une procédure qui était chargée de l'erreur et ralentissent également extrêmement. Heureusement, nous avons maintenant un domaine des instruments qui mesurent la vitesse utilisant l'effet Doppler de la lumière dispersé des particules mobiles - la suite de Malvern Zetasizer. Les techniques Anticipées de reprise de signe mesurent sûrement l'effet Doppler minuscule dû au mouvement de particules (seulement quelques dix d'Hertz en 1015 Hertz) et prévoient automatiquement la distribution des potentiels de zéta dans l'échantillon. Normalement cette valeur se trouve en dessous de la marge +/- de 100mV pour la plupart des systèmes immergés dans des medias aqueux.

Le Schéma 2. Le Malvern Zetasizer pour la mesure du potentiel de zéta.

Potentiel et Électrolytes de Zeta

Une des utilisations principales du potentiel de zéta est d'étudier des interactions de colloïde-électrolyte. Depuis la plupart des colloïdes, en particulier ceux stabilisés par les surfactants ioniques, sont chargés, il n'est pas étonnant qu'elles agissent l'un sur l'autre avec des électrolytes d'une façon complexe. Des Ions de la charge vis-à-vis cela de la surface (counterions) sont attirés à elle, alors que des ions de comme la charge (Co-ions) sont repoussés de elle. En Conséquence les concentrations des ions près de la surface ne sont pas identiques que ceux dans la partie de la solution (c.-à-d. à une longue distance de la surface) suivant les indications du Schéma 3. L'accumulation de counterions près de la surface cause les frais de particules d'être examinés, de ce fait réduisant le potentiel de zéta. Des Ions peuvent commodément être divisés en trois types selon la façon dont ils agissent l'un sur l'autre avec la surface :

Le Schéma 3. Concentration des ions près sur la surface d'une particule en solution.

Les ions Indifférents sont ceux qui sont seulement attirés à la surface en vertu de leur charge d'une façon purement électrostatique, un procédé connu sous le nom d'adsorption non spécifique. Si nous mesurons le potentiel de zéta d'un colloïde en fonction de la concentration d'un tel ion, nous constatons que l'effet d'examen critique des ions réduit graduellement le potentiel de zéta (pas le potentiel extérieur), et ce des asymptotes à zéro aux concentrations élevées en électrolyte (Figure 4a).

Le Schéma 4. potentiel de Zeta en fonction de concentration en électrolyte pour un électrolyte indifférent (a) et pour un électrolyte particulièrement adsorbé (b).

Les ions Particulièrement adsorbés agissent l'un sur l'autre chimiquement avec la surface, par exemple par la complexation avec des groupes sur la surface. En Conséquence à mesure que leur concentration est augmentée, ils examinent également le potentiel de zéta, mais le produit chimique supplémentaire (à la différence d'électrostatique) grippant sur l'adsorption suffisante de causes extérieures des ions pour que la charge initiale de particules soit neutralisée et alors renversée à mesure que la concentration en électrolyte augmente (Figure 4b). Dans un tel système nous voyons une remarque de la charge zéro ou du PZC à une concentration bien définie en électrolyte, avant l'inversion de charge.

Potentiel Déterminant des Ions

Potentiel-En Déterminant des ions (PDI) soyez un cas particulier d'ions particulièrement adsorbés ; cette condition est habituellement réservée pour ceux concernées dans Qu'est ce que procédé est responsable de la charge de particules. Par exemple, la plupart des microsphères de polymère sont chargées parce qu'elles ont des groupes de carboxylate sur la surface ; l'ionisation de ces groupes mène à la charge, ainsi H+ est un PDI sur cette surface. De Même Ag+ et I sont PDI sur des particules d'iodure d'argent. La distinction entre particulièrement adsorbé et le potentiel déterminant des ions est souvent vague, en particulier dans des ces systèmes en lesquels la chimie extérieure n'est pas entièrement comprise.

Potentiel et Floculation de Zeta

La zone d'application principale des phénomènes de colloïde-électrolyte est de comprendre des effets de stabilité et de floculation. Le modèle le plus simple de ces phénomènes résulte directement du Schéma 4, et est connu comme théorie de DLVO (Landau-Verwey-Overbeek de Deryaguin-). Ceci déclare simplement que la stabilité du colloïde est un reste entre forces de Van der Waals attirant des' et la répulsion électrique due à la charge extérieure. Si les chutes potentielles de zéta ci-dessous un certain niveau, le colloïde totalisera en raison des forces attrayantes. Réciproquement, un potentiel élevé de zéta met à jour un système stable. La remarque chez laquelle élém. élect. et Van der Waals' force exact le reste peut être recensée avec une concentration particulière en électrolyte, connue sous le nom de concentration de floculation ou CFC (le Schéma critique 5). Les ions Indifférents entraînent le potentiel de zéta de se baisser continuellement à la forte concentration, ainsi nous voyons un CFC unique, et les agrégats colloïdaux à toutes les concentrations plus élevées en électrolyte. En revanche, inversion particulièrement adsorbée de charge de cause d'ions qui peut être suffisante re-pour stabiliser le colloïde. Dans ce cas nous verrons un CFC supérieur et inférieur, avec une région d'instabilité entre eux.

Le Schéma 5. L'effet de la concentration en électrolyte sur la floculation.

Étude du Potentiel de Zeta

La discussion antérieure nous prouve que le potentiel de zéta mesuré dans un système particulier est à la charge de la chimie de la surface, et aussi comment elle agit l'un sur l'autre avec son environnement environnant. C'est la plupart d'aspect important ; le potentiel de zéta doit toujours être étudié dans les environnements bien définis (particulièrement pH et concentration ionique) ou les données sont sans valeur. Il est tout à fait sans signification de parler « du potentiel de zéta d'une surface » à moins que les conditions soient spécifiées. Afin d'illustrer la planification d'une étude potentielle de zéta, il est utile de prendre une étude de cas sur un système particulier. Nous avons étudié des émulsions de graisse de triglycéride pendant quelques années, et ces études fournissent une illustration utile de l'alimentation électrique de la mesure potentielle de zéta dans la stabilité colloïdale de compréhension dans des systèmes complexes.

Émulsions de Graisse Intraveineuses

Les émulsions de Triglycéride sont les produits médicaux ; elles sont de sous émulsions de micron des huiles végétales dans l'eau, émulsionnées par des phospholipides, qui fournissent un potentiel élevé de zéta, et une durée de conservation également longue (2 ou 3 ans). Les émulsions sont employées pour alimenter des patients en intraveineuse qui ne peut pas être alimenté oralement (par exemple en raison de la chirurgie gastro-intestinale). De Tels patients ont besoin également d'autres éléments nutritifs, y compris les acides aminés, le glucose et les électrolytes. Pendant quelque temps il a été dans la pratique commune de mélanger tous ces matériaux, dans des parts variables, dans un mélange liquide unique (une nutrition parentérale totale ou mélange de TPN) et de les infuser dans un patient, à un taux d'environ 3 litres par jour. Naturellement, dans un tel mélange, il y a une place large pour l'interaction entre les composants, et dans beaucoup de mélanges l'émulsion de graisse devient instable, et fusionne ou flocule en quelques jours. En cette condition elle est inappropriée pour l'infusion, et ainsi les mélanges se composent normalement juste avant la gestion, utilisant des techniques stériles. Une compréhension de la stabilité de l'émulsion dans des ces systèmes serait utile en prévoyant quels mélanges seraient instables, et même possible en produisant les mélanges stables avec la longue durée de conservation.

Protocole de Formulation

Les Premières études ont expliqué que l'émulsion elle-même, à un pH de 7 et à la concentration faible en électrolyte, a eu un potentiel de zéta - 40 - de 50mV, qui est suffisant pour fournir la bonne stabilité et une durée de conservation au moins de 2 ans. Ce potentiel était nettement réduit par des électrolytes, avec les cations monovalents étant indifférents, alors que des cations bivalents adsorbés particulièrement avec un PZC de 3 millimètres et un degré significatif d'inversion de charge. Ces ions sont tout le présent dans des mélanges de TPN, et ceci représente l'instabilité de l'émulsion dans des ces systèmes.

Problèmes Marquant La stabilité des Émulsions avec le Potentiel de Zeta

Il devrait être possible d'employer la théorie de DLVO pour marquer la stabilité des émulsions dans un mélange particulier avec son potentiel de zéta ; malheureusement il y a un certain nombre de problèmes concernés en effectuant une telle mesure. Les mélanges contiennent une grande fraction de phase (1-5%) de l'émulsion, et ainsi sont très troubles, et doivent être dilués avant que des mesures de dispersion de la lumière puissent être exécutées. Les Premiers travailleurs qui n'ont pas compris la nature du potentiel de zéta ont simplement dilué les mélanges avec de l'eau distillée. Les potentiels résultants de zéta n'alèsent aucune ressemblance à ceux de l'émulsion dans le mélange initial puisque les ions dominants étaient réduits dans la concentration par quelques ordres de grandeur ! Afin d'obtenir un potentiel approprié de zéta il est nécessaire de mettre à jour la composition continue en phase sur la dilution. Il y a deux élans à ce problème ; si la composition de la phase continue est connue, elle peut être préparée sans n'importe quel composant d'émulsion et être utilisée comme diluant. Une situation plus courante est que la composition continue en phase est incertaine ; même si vous avez su ce qui est entré dans lui, l'adsorption à la phase de dispersion a pu avoir épuisé quelques composants. Dans ce cas, le tour habituel est de centrifuger la dispersion pour obtenir un échantillon propre de la phase continue pour la dilution.

Le deuxième problème avec cette mesure est la concentration ionique extrêmement élevée (0.2-0.4M) qui mène à la conductivité élevée et le chauffage par conséquent rapide témoin et les grandes chutes de tension de cellules. Le Zetasizer 2 précoce ne pourrait pas satisfaire particulièrement bien à ce problème, mais la chaîne actuelle de Zetasizer a la palpitation de tension de cellules qui réduit le moyen courant ; et la remachination de la cellule d'électrophorèse a eu comme conséquence les améliorations majeures dans la stabilité électrique. Il est maintenant possible d'utiliser cet instrument pour mesurer par habitude des potentiels de zéta dans ces mélanges élevés de conductivité, et les valeurs donnantes droit (± 1-5mV) marquent bien avec la stabilité de l'émulsion dans les mélanges. Les Études de ce type nous permettent maintenant de comprendre le comportement des émulsions dans des systèmes colloïdaux complexes et de fournir l'alimentation électrique prévisionnelle réelle pour la formulation.

Désignation D'objectifs et Systèmes de Distribution de Médicament

Des Émulsions ont été également utilisées comme systèmes de distribution de médicament, et dans de nombreux cas une compréhension des propriétés électrophorétiques est essentielle dans le design de formulation. Bien Que la plupart des médicaments soient solubles dans l'eau, un numéro croissant sont tensio-actif ou même hydrophobe, et de tels matériaux peuvent fournir des problèmes importants pour des techniques conventionnelles de formulation. Des candidats En Conséquence hydrophobes de médicament sont habituellement renvoyés au service de chimie avec une note pour préparer un analogue soluble dans l'eau ! Dans certains cas ce n'est pas possible, par exemple quelques produits naturels ou matériaux de biotechnologie, ou où le mode de l'action est lié au lipophilicity, par exemple anesthésiques, hypnotiques, et tranquillisants. Dans l'accouchement d'émulsion de ces cas est de plus en plus utilisé. Les Exemples sont Diprivan d'ICI, un anesthésique intraveineux, et Diazemuls de Kabi, un sédatif.

Un exemple des problèmes qui peuvent être produits dans cet élan est affiché sur le Schéma 6, qui est le potentiel de zéta - courbure de pH pour une émulsion médicament-contenante qui est floculée aux Données de pH 7. de ce type permet à une sélection rationnelle de la formulation pH et de l'émulsifiant de maximiser le potentiel de zéta et par conséquent la stabilité d'émulsion.

Le Schéma 6. pH contre des données potentielles de zéta permettant l'optimisation de la stabilité d'émulsion.

Systèmes Non aqueux

Un autre exemple de l'utilisation du potentiel de zéta dans la stabilité de compréhension de suspension se produit dans les suspensions des médicaments en propulseurs d'aérosol employés pour l'accouchement des médicaments par inhalation, par exemple bronchodilatateurs. Le médicament micronised est suspendu dans le propulseur d'aérosol, de sorte que quand l'aérosol est allumé, des particules du médicament soient pulvérisées à l'extérieur et puissent être inhalées. Il est important de régler la dimension particulaire en réglant le potentiel de zéta, de garantir une dose reproductible au patient. Le problème est dans ce cas qu'il est extrêmement difficile de mesurer des potentiels de zéta des particules suspendues dans des medias non aqueux comme des propulseurs de CFC, puisque les mobilités de particules sont très petites. Cependant, il peut être fait avec le design approprié de la cellule d'électrophorèse, et les Instruments de Malvern effectuent une telle cellule pour leur Zetasizer. Le Schéma 7 affiche le potentiel de zéta du lactose (une dispersion solide modèle) en chloroforme (un support non aqueux modèle) en fonction de la concentration de la lécithine, un surfactant ionique. La lécithine entraîne de manière dégagée des changements importants au potentiel même à de petites concentrations ; la suspension est floculée faute de lécithine, mais devient dispersée aux concentrations en lécithine au-dessus environ de 10%. Bien Que notre compréhension d'électrophorèse dans des systèmes non aqueux soit encore primitive, de telles études permettent au moins une compréhension empirique de stabilité et l'adsorption de surfactant dans des ces systèmes.

Le Schéma 7. Démonstration de la façon dont un surfactant ionique peut affecter le potentiel de zéta.

Source : « Potentiel de Zeta dans la Formulation Pharmaceutique », Note d'Application par des Instruments de Malvern.

Pour plus d'informations sur cette source visitez s'il vous plaît Malvern Instruments Ltd (R-U) ou les Instruments de Malvern (ETATS-UNIS).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:22

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