Formulazioni Farmaceutiche e L'Importanza di Potenziale Zeta alle Formulazioni Farmaceutiche Con i Dati del Fornitore di Malvern

Argomenti Coperti

Sfondo
Che Cosa è Potenziale Zeta?
Come il Potenziale Zeta È Misurato?
Potenziale Zeta ed Elettroliti
Potenziale che Determina gli Ioni
Potenziale Zeta e Flocculazione
Studio del Potenziale Zeta
Emulsioni di Grasso Endovenose
Protocollo di Formulazione
Problemi che Correlano La stabilità delle Emulsioni con il Potenziale Zeta
Ottimizzazione e Delivery System della Droga
Sistemi Non acquosi

Sfondo

Sebbene la dimensione delle particelle e la sua misura siano intuitivo abituate ai tecnologi della particella, il concetto di potenziale Zeta meno ampiamente è capito e si applica. Ciò è sfavorevole poiché è almeno fondamentalmente importante quanto la dimensione delle particelle nella determinazione del comportamento dei materiali polverizzati, particolarmente quelli con le dimensioni nell'intervallo colloidale sotto un micrometro. Il Potenziale Zeta è collegato con la tassa sulla superficie della particella ed in modo da delle influenze una vasta gamma di beni dei materiali colloidali, quali la loro stabilità, l'interazione con gli elettroliti e la reologia della sospensione.

Che Cosa è Potenziale Zeta?

Quando una particella è immersa in un liquido, un intervallo dei trattamenti induce l'interfaccia ad essere fatta pagare elettricamente. Alcuni dei meccanismi di carico il più comunemente trovati comprendono l'adsorbimento dei tensioattivi fatti pagare alla superficie della particella (per esempio in un'emulsione stabilizzata da un tensioattivo ionico), alla perdita di ioni dal reticolo cristallino solido (particelle dell'alogenuro di argento utilizzate in emulsioni fotografiche) ed alla ionizzazione dei gruppi di superficie (carbossilato nelle microsfere del polimero). Questi trattamenti piombo alla produzione di una densità di carica di superficie, espressa in coulomb per metro quadro, che è la misura fondamentale della tassa all'interfaccia. La tassa non può essere misurata direttamente, ma soltanto via il campo che elettrico crea intorno alla particella. Così la carica superficiale è caratterizzata normalmente in termini di tensione alla superficie della particella, il potenziale di superficie, piuttosto che una densità di carica, sebbene una possa essere calcolata solitamente dall'altra. Il potenziale Zeta si presenta ad una distanza dalla superficie e questo sarà differente al potenziale di superficie. Nell'approssimazione più semplice, il potenziale si decompone esponenzialmente con la distanza dalla superficie della particella (Fig. 1). Poichè vederemo, la tariffa di disintegrazione dipende dal contenuto dell'elettrolito del liquido.

La Figura 1. l'Approssimazione di potenziale Zeta in funzione della distanza dalle particelle' affiora.

Come il Potenziale Zeta È Misurato?

Finora, non abbiamo definito il potenziale Zeta e per fare questo che dobbiamo capire il metodo di base per la sua misura, che è l'elettroforesi. A molti, questo metodo è abituato a causa del suo uso per la separazione di macromolecole e l'elettroforesi della particella è un simile fenomeno. Le particelle nel loro media sospendente sono collocate in un campo elettrico; se fatte pagare, andranno alla deriva nel campo, nelle particelle positive che vanno alla deriva verso l'elettrodo negativo e nelle particelle negative che vanno alla deriva verso l'elettrodo positivo. Tuttavia, le particelle non vanno alla deriva da sè; trasportano uno strato sottile degli ioni e del solvente loro. La superficie che separa il media stazionario dalla particella mobile ed i sui ioni e solvente rilegati è chiamata la superficie della tosatura idrodinamica ed il potenziale Zeta è il potenziale a questa superficie. Di Conseguenza il potenziale Zeta può essere determinato misurando la velocità di deriva della particella in un campo elettrico di concentrazione conosciuta. Gli strumenti In Anticipo a questo fine (la micro apparecchiatura Rigogliosa di elettroforesi) hanno usato l'osservazione manuale delle particelle, una procedura che era carica di errore ed egualmente estremamente rallentano. Fortunatamente, ora abbiamo un intervallo degli strumenti che misurano la velocità facendo uso dello spostamento doppler di indicatore luminoso sparso dalle particelle mobili - la serie di Malvern Zetasizer. Le tecniche Di Avanzamento di ripristino del segnale misurano attendibilmente lo spostamento doppler minuscolo dovuto il movimento della particella (soltanto alcuni dieci del Hertz nel 1015 Hertz) ed automaticamente calcolano la distribuzione dei potenziali Zeta nel campione. Questo valore si trova Normalmente all'interno dell'intervallo +/- di 100mV per la maggior parte dei sistemi immersi nei media acquosi.

Figura 2. Il Malvern Zetasizer per la misura di potenziale Zeta.

Potenziale Zeta ed Elettroliti

Uno degli usi principali di potenziale Zeta è di studiare le interazioni dell'colloide-elettrolito. Dalla maggior parte dei colloidi, specialmente quelli stabilizzati dai tensioattivi ionici, sono fatti pagare, non sono sorprendenti che interagiscono con gli elettroliti in un modo complesso. Gli Ioni della tassa di fronte a quello della superficie (counterions) sono attirati verso, mentre gli ioni come della tassa (co-ioni) sono respinti da. Di Conseguenza le concentrazioni di ioni vicino alla superficie non sono le stesse di quelle nella massa della soluzione (cioè ad un'interurbana dalla superficie) secondo le indicazioni di Figura 3. La capitalizzazione dei counterions vicino alla superficie induce le spese della particella ad essere schermata, così diminuendo il potenziale Zeta. Gli Ioni possono essere divisi convenientemente in tre classi secondo come interagiscono con la superficie:

Figura 3. Concentrazione degli ioni vicino alla superficie di una particella in soluzione.

Gli ioni Indifferenti sono quelli che sono attirati soltanto verso la superficie in virtù della loro tassa in un modo puramente elettrostatico, un trattamento conosciuto come l'adsorbimento non specifico. Se misuriamo il potenziale Zeta di un colloide in funzione di concentrazione di tal ione, troviamo che l'effetto di selezione degli ioni diminuisce gradualmente il potenziale Zeta (non il potenziale di superficie) e questo asintoti a zero alle alte concentrazioni nell'elettrolito (Figura 4a).

Figura 4. Potenziale Zeta in funzione di concentrazione nell'elettrolito per un elettrolito indifferente (a) e per un elettrolito specificamente adsorbito (b).

Gli ioni Specificamente adsorbiti interagiscono chimicamente con la superficie, per esempio tramite complessazione con i gruppi sulla superficie. Di Conseguenza mentre la loro concentrazione è aumentata, egualmente schermano il potenziale Zeta, ma (a differenza di elettrostatico) l'associazione chimica supplementare sull'adsorbimento sufficiente di cause di superficie degli ioni affinchè la tassa originale della particella sia neutralizzata ed allora invertita come la concentrazione nell'elettrolito aumenta (Figura 4b). In un tal sistema vediamo un punto della tassa zero o di PZC ad una concentrazione ben definita nell'elettrolito, prima dell'inversione della tassa.

Potenziale che Determina gli Ioni

Potenziale-Determinando gli ioni (PDI) sia una cassa speciale degli ioni specificamente adsorbiti; questo termine è solitamente riservato per quelli in questione in qualsiasi trattamento è responsabile della tassa della particella. Per esempio, la maggior parte delle microsfere del polimero sono fatte pagare perché hanno gruppi del carbossilato sulla superficie; la ionizzazione di questi gruppi piombo alla tassa, in modo da H+ è un PDI su questa superficie. Similmente Ag+ e la I sono PDI sulle particelle dello ioduro di argento. La distinzione fra specificamente adsorbito ed il potenziale che determina gli ioni è spesso vaghi, specialmente in quei sistemi in cui la chimica di superficie completamente non è capita.

Potenziale Zeta e Flocculazione

Il campo di applicazione principale dei fenomeni dell'colloide-elettrolito è di capire gli effetti di flocculazione e della stabilità. Il modello più semplice di questi fenomeni risulta direttamente da Figura 4 ed è conosciuto come la teoria di DLVO (Landò-Verwey-Overbeek di Deryaguin-). Ciò specifica semplicemente che la stabilità del colloide è un bilanciamento fra forze di Van der il Waals attraente' e la repulsione elettrica dovuto la carica superficiale. Se il potenziale Zeta scende sotto un determinato livello, il colloide cumulerà dovuto le forze attraenti. Per Contro, un alto potenziale Zeta mantiene un sistema stabile. Il punto cui elettrico ed a Van der Waals' forza esattamente il bilanciamento può essere identificato con una concentrazione specifica nell'elettrolito, conosciuta come la concentrazione critica di flocculazione o CFC (Figura 5). Gli ioni Indifferenti causano il potenziale Zeta di diminuire continuamente ad alta concentrazione, in modo da vediamo singolo CFC ed i cumuli coloidi a tutte le più alte concentrazioni nell'elettrolito. Al contrario, inversione specificamente adsorbita della tassa di causa degli ioni che può essere sufficiente ri-per stabilizzare il colloide. In questo caso vederemo CFC superiore e più basso, con una regione di instabilità fra loro.

Figura 5. L'effetto di concentrazione nell'elettrolito su flocculazione.

Studio del Potenziale Zeta

La discussione precedente ci indica che il potenziale Zeta misurato in un sistema particolare dipende dalla chimica della superficie ed anche come interagisce con il suo ambiente circostante. Ciò è la maggior parte del aspetto importante; il potenziale Zeta deve essere studiato sempre negli ambienti ben definiti (specificamente pH e forza ionica) o i dati sono privi di valore. È abbastanza insignificante parlare “del potenziale Zeta di una superficie„ a meno che le circostanze siano specificate. Per illustrare la progettazione di uno studio di potenziale Zeta, è utile catturare uno studio finalizzato su un sistema particolare. Abbiamo studiato le emulsioni di grasso del trigliceride per determinati anni e questi studi forniscono un'illustrazione utile della potenza della misura di potenziale Zeta nella stabilità coloida di comprensione in sistemi complessi.

Emulsioni di Grasso Endovenose

Le emulsioni del Trigliceride sono prodotti medici; sono sotto emulsioni del micron degli oli vegetali in acqua, emulsionate entro i fosfolipidi, che forniscono un alto potenziale Zeta e una durata di prodotto in magazzino corrispondentemente lunga (2-3 anni). Le emulsioni sono usate per alimentare per via endovenosa i pazienti chi non può essere alimentato oralmente (per esempio dovuto ambulatorio gastrointestinale). Tali pazienti egualmente hanno bisogno di altre sostanze nutrienti, compreso gli amminoacidi, il glucosio e gli elettroliti. Per un po di tempo è stato la pratica comune mescolare tutti questi materiali, nelle proporzioni varianti, in una singola miscela liquida (una nutrizione parenterale totale o miscela di TPN) ed infonderlo in un paziente, ad un tasso di circa 3 litri un il giorno. Naturalmente, in una tal miscela, c'è un'ampia portata per interazione fra le componenti ed in molte miscele l'emulsione di grasso diventa instabile e si fonde o floccula in alcuni giorni. In questa circostanza è inadatta per l'infusione ed in modo dalle miscele si compongono normalmente appena prima l'amministrazione, facendo uso delle tecniche sterili. Una comprensione della stabilità dell'emulsione in questi sistemi sarebbe utile nella predizione quali miscele sarebbero state instabili e perfino possibile nella produzione delle miscele stabili con durata di prodotto in magazzino lunga.

Protocollo di Formulazione

Gli studi Iniziali hanno dimostrato che l'emulsione stessa, ad un pH di 7 e ad una concentrazione bassa nell'elettrolito, ha avuta un potenziale Zeta - 40 - di 50mV, che è sufficiente per fornire la buona stabilità e una durata di prodotto in magazzino almeno di 2 anni. Questo potenziale contrassegnato è stato diminuito dagli elettroliti, con i cationi monovalenti che sono indifferenti, mentre cationi bivalenti adsorbiti specificamente con un PZC di 3 millimetri e un grado significativo di inversione della tassa. Questi ioni sono tutto il presente nelle miscele di TPN e questo rappresenta l'instabilità dell'emulsione in questi sistemi.

Problemi che Correlano La stabilità delle Emulsioni con il Potenziale Zeta

Dovrebbe essere possibile usare la teoria di DLVO per correlare la stabilità delle emulsioni in una miscela particolare con il suo potenziale Zeta; purtroppo ci sono una serie di problemi in questione nell'effettuare una tal misura. Le miscele contengono una grande frazione di fase (1-5%) dell'emulsione ed in modo da sono molto torbide e devono essere diluite prima che le misure leggere di scattering possano essere realizzate. I lavoratori In Anticipo che non hanno capito la natura di potenziale Zeta hanno diluito semplicemente le miscele con acqua distillata. I potenziali Zeta risultanti non alesano rassomiglianza a quelle dell'emulsione nella miscela originale poiché gli ioni dominanti sono stati diminuiti nella concentrazione da alcuni ordini di grandezza! Per ottenere un potenziale Zeta pertinente è necessario da mantenere la composizione continua in fase su diluizione. Ci sono due approcci a questo problema; se la composizione della fase continua è conosciuta, può essere preparata senza alcuna componente dell'emulsione ed essere usata come diluente. Una situazione più comune è che la composizione continua in fase è incerta; anche se avete conosciuto che cosa è entrato in, l'adsorbimento alla fase di diffusione può vuotare alcune componenti. In questo caso, il trucco usuale è di centrifugare la dispersione per ottenere un campione pulito della fase continua per diluizione.

Il secondo problema con questa misura è la forza ionica estremamente alta (0.2-0.4M) che piombo all'alta conducibilità e riscaldamento conseguentemente rapido del campione e grandi cadute di tensione delle cellule. Lo Zetasizer 2 iniziale non potrebbe fare fronte particolarmente bene a questo problema, ma l'intervallo corrente di Zetasizer ha pulsare di tensione delle cellule che tiene la corrente media giù; ed il reengineering della cella dell'elettroforesi ha provocato i miglioramenti importanti nella stabilità elettrica. Ora è possibile utilizzare questo strumento per misurare ordinariamente i potenziali Zeta in queste alte miscele della conducibilità ed i valori risultanti (± 1-5mV) correlano bene con la stabilità dell'emulsione nelle miscele. Gli Studi su questo tipo ora stanno permettendo che noi capissimo il comportamento delle emulsioni nei sistemi colloidali complessi e fornissimo la potenza premonitrice reale per gli scopi di formulazione.

Ottimizzazione e Delivery System della Droga

Le Emulsioni egualmente sono state usate come delivery system della droga ed in molti casi una comprensione dei beni elettroforetici è cruciale nella progettazione di formulazione. Sebbene la maggior parte delle droghe siano solubili in acqua, un numero aumentante è tensioattivo o persino idrofobo e tali materiali possono fornire i problemi significativi per le tecniche convenzionali di formulazione. I candidati Di Conseguenza idrofobi della droga sono rispediti solitamente all'instituto di chimica con una nota per preparare un analogo solubile in acqua! Questo non è In alcuni casi possibile, per esempio alcuni prodotti naturali o materiali di biotecnologia, o dove il modo di atto è collegato con la liposolubilità, per esempio anestetici, ipnotici e tranquillizzanti. Nella consegna dell'emulsione di questi casi sempre più è usato. Gli Esempi sono il Diprivan di ICI, un anestetico endovenoso e il Diazemuls di Kabi, un sedativo.

Un esempio dei problemi che possono essere incontrati in questo approccio è indicato nella Figura 6, che è il potenziale Zeta - curva di pH per un'emulsione droga contenente che è flocculata ai Dati di pH 7. di questo tipo permette che una selezione razionale della formulazione pH e dell'emulsionante massimizzi il potenziale Zeta e quindi la stabilità dell'emulsione.

Figura 6. pH contro i dati di potenziale Zeta permettendo ottimizzazione di stabilità dell'emulsione.

Sistemi Non acquosi

Un esempio ulteriore dell'uso di potenziale Zeta nella stabilità di comprensione della sospensione si presenta nelle sospensioni delle droghe in propellenti dell'aerosol usati per la consegna delle droghe da inalazione, per esempio broncodilatatori. La droga micronised è sospesa nel propellente dell'aerosol, di modo che quando l'aerosol è infornato, le particelle della droga sono polverizzate fuori e possono essere inalate. È importante gestire la dimensione delle particelle gestendo il potenziale Zeta, di garantire una dose ripetibile al paziente. Il problema in questo caso è che è estremamente difficile da misurare i potenziali Zeta delle particelle sospese nei media non acquosi come i propellenti di CFC, poiché le mobilità della particella sono molto piccole. Tuttavia, può essere fatto con progettazione appropriata della cella dell'elettroforesi e gli Strumenti di Malvern fanno una tal cella per il loro Zetasizer. Figura 7 mostra il potenziale Zeta di lattosio (una dispersione solida di modello) in cloroformio (un media non acquoso di modello) in funzione della concentrazione di lecitina, un tensioattivo ionico. La lecitina causa chiaramente i cambi principali al potenziale anche alle piccole concentrazioni; la sospensione è flocculata in assenza di lecitina, ma è dispersa alle concentrazioni nella lecitina sopra circa 10%. Sebbene la nostra comprensione dell'elettroforesi nei sistemi non acquosi sia ancora primitiva, tali studi permettono almeno una comprensione empirica della stabilità e l'adsorbimento del tensioattivo in questi sistemi.

Figura 7. Dimostrazione di come un tensioattivo ionico può pregiudicare il potenziale Zeta.

Sorgente: “Potenziale Zeta nella Formulazione Farmaceutica„, Nota di Applicazione dagli Strumenti di Malvern.

Per ulteriori informazioni su questa sorgente visualizzi prego Strumenti la Srl (REGNO UNITO) di Malvern o gli Strumenti di Malvern (U.S.A.).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:28

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