Farmaceutische Formuleringen en het Belang van Zeta Potentieel aan Farmaceutische Formuleringen Met de Gegevens van de Leverancier door Malvern

Besproken Onderwerpen

Achtergrond
Wat is Zeta Potentieel?
Hoe Zeta wordt het Potentieel Gemeten?
Zeta Potentieel en Elektrolyten
Potentiële het Bepalen Ionen
Zeta Potentieel en Uitvlokking
Het Bestuderen van Zeta Potentieel
Intraveneuze Vette Emulsies
Het Protocol van de Formulering
Problemen die de stabiliteit van Emulsies Correleren met Zeta Potentieel
Van de Drug het Richten en van de Levering Systemen
Niet-waterachtige Systemen

Achtergrond

Hoewel de deeltjesgrootte en zijn meting intuïtief vertrouwd aan deeltjestechnologen zijn, wordt het concept zeta potentieel minder wijd begrepen en toegepast. Dit is ongelukkig aangezien het minstens zo fundamenteel belangrijk zoals deeltjesgrootte in het bepalen van het gedrag van corpusculaire materialen, vooral die met grootte in de colloïdale waaier onder een micrometer is. Zeta het potentieel is verwant met de last op de oppervlakte van het deeltje, en zodat beïnvloedt een brede waaier van eigenschappen van colloïdale materialen, zoals hun stabiliteit, interactie met elektrolyten, en opschortingsreologie.

Wat is Zeta Potentieel?

Wanneer een deeltje in een vloeistof wordt ondergedompeld, veroorzaakt een waaier van processen de interface om te worden elektrisch geladen. Een aantal van de het meest meestal gevonden het laden mechanismen omvatten adsorptie van geladen die capillair-actieve stoffen aan de deeltjesoppervlakte (bijvoorbeeld in een emulsie door een Ionische capillair-actieve stof wordt gestabiliseerd), verlies van ionen van het stevige die kristalrooster (zilverhalogenidedeeltjes in fotografische emulsies worden gebruikt) en ionisatie van oppervlaktegroepen (carboxylate in polymeermicrosferen). Deze die processen leiden tot de productie met een dichtheid van de oppervlaktelast, in coulombs per vierkante meter wordt uitgedrukt, die de fundamentele maatregel van last bij de interface is. De last kan niet, maar slechts via het elektrogebied direct worden gemeten het rond het deeltje leidt tot. Aldus wordt de oppervlaktelast normaal gekenmerkt in termen van een voltage aan de deeltjesoppervlakte, het oppervlaktepotentieel, eerder dan een lastendichtheid, hoewel gewoonlijk vanaf andere kan worden berekend. Het zeta potentieel komt bij een afstand van de oppervlakte voor en dit zal van het oppervlaktepotentieel verschillend zijn. In de eenvoudigste benadering, rot het potentieel exponentieel met afstand van de oppervlakte van het deeltje (Fig. 1). Zoals wij zullen zien, is het tarief van bederf afhankelijk van de elektrolytinhoud van de vloeistof.

Figuur 1. Benadering van zeta potentieel als functie van afstand van de deeltjes' oppervlakte.

Hoe Zeta wordt het Potentieel Gemeten?

Tot dusver, hebben wij zeta geen potentieel, en bepaald om dit te doen wij de basismethode voor zijn meting moeten begrijpen, die elektroforese is. Aan velen, is deze methode vertrouwd wegens zijn gebruik voor de scheiding van macromoleculen, en de deeltjeselektroforese is een gelijkaardig fenomeen. De deeltjes in hun het opschorten middel worden geplaatst in een elektrisch veld; indien geladen, zullen zij in het gebied afdrijven, de positieve deeltjes naar de negatieve elektrode afdrijven, en de negatieve deeltjes die naar de positieve elektrode afdrijven. Nochtans, drijven de deeltjes niet op hun af; zij dragen een dunne laag van ionen en oplosmiddel rond hen. De oppervlakte die het stationaire middel scheiden van het bewegende deeltje en zijn verbindend ionen en oplosmiddel wordt genoemd de oppervlakte van hydrodynamische scheerbeurt, en het zeta potentieel is het potentieel aan deze oppervlakte. Bijgevolg zeta kan het potentieel worden bepaald door de afwijkingssnelheid van het deeltje op een elektrogebied van bekende sterkte te meten. De Vroege instrumenten (de Weelderige micro- elektroforeseapparaten) gebruikten met deze bedoeling handobservatie van de deeltjes, een procedure die met fout beladen en ook uiterst langzaam was. Gelukkig die, hebben wij nu een waaier van instrumenten die de snelheid gebruikend de Doppler verschuiving van licht meten van de bewegende deeltjes wordt verspreid - de reeks van Malvern Zetasizer. Ga de technieken van de signaalterugwinning meten betrouwbaar vooruit de uiterst kleine Doppler verschuiving toe te schrijven aan de deeltjesbeweging (slechts een paar tientallen van Herz in 1015 Herz) en automatisch berekenen de distributie van zeta potentieel in de steekproef. Normaal ligt deze waarde binnen de waaier +/- 100mV voor de meeste ondergedompelde systemen in waterige milieu's.

Figuur 2. Malvern Zetasizer voor meting van zeta potentieel.

Zeta Potentieel en Elektrolyten

Één van het belangrijkste gebruik van zeta potentieel moet colloïde-elektrolyt interactie bestuderen. Aangezien de meeste colloïden, in het bijzonder die gestabiliseerd door Ionische capillair-actieve stoffen, worden geladen, is het verrassend niet dat zij met elektrolyten op een complexe manier in wisselwerking staan. De Ionen van last tegengesteld aan dat van de oppervlakte (counterions) worden aangetrokken naar het, terwijl de ionen van gelijkaardige last (mede-ionen) van het worden afgeweerd. Bijgevolg zijn de concentraties van ionen dichtbij de oppervlakte niet het zelfde als die in het grootste deel van de oplossing (d.w.z. bij een lange afstand van de oppervlakte) zoals aangetoond in Figuur 3. De accumulatie van counterions dichtbij de oppervlakte veroorzaakt dat de deeltjeslasten worden onderzocht, waarbij het zeta potentieel wordt verminderd. De Ionen kunnen gemakshalve in drie klassen afhankelijk van worden verdeeld hoe zij met de oppervlakte in wisselwerking staan:

Figuur 3. Concentratie van ionen dichtbij aan de oppervlakte van een deeltje in oplossing.

De Onverschillige ionen zijn die die slechts worden aangetrokken naar de oppervlakte krachtens hun last op een zuiver elektrostatische die manier, een proces als niet-specifieke adsorptie wordt bekend. Als wij het zeta potentieel van een colloïde als functie van concentratie van zulk een ion meten, vinden wij dat het onderzoekseffect van de ionen geleidelijk aan het zeta potentieel (niet het oppervlaktepotentieel), en deze asymptoten tot nul bij hoge elektrolytconcentraties vermindert (Cijfer 4a).

Figuur 4. Zeta potentieel als functie van elektrolytconcentratie voor een onverschillige elektrolyt (a) en voor een specifiek geadsorbeerde elektrolyt (b).

Staan de Specifiek geadsorbeerde ionen chemisch met de oppervlakte in wisselwerking, bijvoorbeeld door complexation met groepen op de oppervlakte. Bijgevolg aangezien hun concentratie wordt verhoogd, onderzoeken zij ook het zeta potentieel, maar de extra chemische (in tegenstelling tot elektrostatisch) band op de oppervlakte veroorzaakt dat voldoende adsorptie van ionen voor de originele deeltjeslast om dan als verhogingen van de elektrolytconcentratie worden geneutraliseerd en worden omgekeerd (Cijfer 4b). In zulk een systeem zien wij een punt van nul of PZC bij een duidelijk omlijnde elektrolytconcentratie, voorafgaand aan lastenomkering laden.

Potentiële het Bepalen Ionen

Potentieel-Bepaalt de ionen (PDI) zijn een speciaal geval van specifiek geadsorbeerde ionen; deze termijn is gewoonlijk gereserveerd voor die betrokken bij welk proces ook van de deeltjeslast de oorzaak is. Bijvoorbeeld, worden de meeste polymeermicrosferen geladen omdat zij carboxylate groepen op de oppervlakte hebben; de ionisatie van deze groepen leidt tot de last, zodat is H+ een PDI op deze oppervlakte. Zo Ook zijn Ag+ en I PDI op zilveren jodidedeeltjes. Het onderscheid tussen specifiek geadsorbeerde en potentiële het bepalen ionen is vaak vaag, in het bijzonder in die systemen waarin de oppervlaktechemie niet volledig wordt begrepen.

Zeta Potentieel en Uitvlokking

Het belangrijkste gebied van toepassing van colloïde-elektrolyt fenomenen moet stabiliteit en uitvlokkingsgevolgen begrijpen. Het eenvoudigste model van deze fenomenen is direct van Figuur 4 het gevolg, en is genoemd geworden (Deryaguin- landauer-Verwey-Overbeek) theorie DLVO. Dit verklaart eenvoudig dat de stabiliteit van het colloïde een evenwicht tussen aantrekkelijke Van der Waals' krachten en de elektroweerzin toe te schrijven aan de oppervlaktelast is. Als het zeta potentieel onder een bepaald niveau valt, zal het colloïde wegens de aantrekkingskracht bijeenvoegen. Omgekeerd, handhaaft een hoog zeta potentieel een stabiel systeem. Het punt waarop de elektro en Van der Waals' krachten precies in evenwicht brengen kan met een specifieke die elektrolytconcentratie worden geïdentificeerd, als de kritieke uitvlokkingsconcentratie of CFC wordt bekend (Figuur 5). De Onverschillige ionen veroorzaken het zeta potentieel onophoudelijk om bij hoge concentratie te dalen, zodat zien wij één enkel CFC, en de colloïdecomplexen bij alle hogere elektrolytconcentraties. In tegenstelling, veroorzaken de specifiek geadsorbeerde ionen lastenomkering die kan volstaan om het colloïde re-te stabiliseren. In dit geval zullen wij hoger en lager CFC, met een gebied van instabiliteit tussen hen zien.

Figuur 5. Het effect van elektrolytconcentratie bij de uitvlokking.

Het Bestuderen van Zeta Potentieel

De voorafgaande die bespreking toont ons aan dat het zeta potentieel in een bepaald systeem wordt gemeten van de chemie van de oppervlakte, en ook afhankelijk is hoe het met zijn omringend milieu in wisselwerking staat. Dit is een belangrijkste punt; zeta het potentieel moet altijd in duidelijk omlijnde milieu's (specifiek pH en Ionische sterkte) worden bestudeerd of de gegevens zijn waardeloos. Het is vrij zonder betekenis om over het „zeta potentieel van een oppervlakte“ te spreken tenzij de voorwaarden worden gespecificeerd. om de planning van een zeta potentiële studie te illustreren, is het nuttig om een gevallenanalyse te nemen over een bepaald systeem. Wij hebben triglyceride vette emulsies enkele jaren bestudeerd, en deze studies verstrekken een nuttige illustratie van de macht van zeta potentiële meting in het begrip van colloïdestabiliteit in complexe systemen.

Intraveneuze Vette Emulsies

De emulsies van het Triglyceride zijn medische producten; zij zijn subdiemicronemulsies van plantaardige oliën in water, door phospholipids worden geëmulgeerd, die een hoog zeta potentieel, en een navenant lange houdbaarheidsperiode (2-3 jaar) verstrekken. De emulsies worden gebruikt om patiënten intraveneus te voeden wie niet (b.v. gepast aan gastro-intestinale chirurgie) kan mondeling worden gevoed. Dergelijke patiënten hebben ook andere voedingsmiddelen, met inbegrip van aminozuren, glucose en elektrolyten nodig. Sinds enige tijd is het de gemeenschappelijke praktijk geweest om elk van deze materialen, in variërende aandelen, in één enkel vloeibaar mengsel (een totaal parenteraal voeding of een mengsel TPN) te mengen en het te gieten in een patiënt, aan een tarief van ongeveer 3 liter per dag. Natuurlijk, in zulk een mengsel, is er een breed werkingsgebied voor interactie tussen de componenten, en in vele mengsels wordt de vette emulsie onstabiel, en voegt zich of doet pluizen in een paar dagen samen. In deze voorwaarde is het ongeschikt voor infusie, en zodat worden de mengsels normaal gemaakt omhoog vlak voor beleid, gebruikend steriele technieken. Een inzicht in de stabiliteit van de emulsie in deze systemen zou in het voorspellen van nuttig zijn welke mengsels onstabiel, en zelfs mogelijk zouden zijn in het produceren van stabiele mengsels met lange houdbaarheidsperiode.

Het Protocol van de Formulering

De Vroege studies toonden aan dat de emulsie zelf, bij pH van 7 en lage elektrolytconcentratie, een zeta potentieel van - 40 - 50mV had, dat volstaat om goede stabiliteit en een houdbaarheidsperiode van minstens 2 jaar te verstrekken. Dit potentieel werd duidelijk verminderd door elektrolyten, met monovalente kationen die onverschillig, terwijl tweewaardige die kationen zijn specifiek met een PZC van 3 mm worden geadsorbeerd en een significante graad van lastenomkering. Deze ionen zijn al heden in mengsels TPN, en dit geeft van de instabiliteit van de emulsie in deze systemen rekenschap.

Problemen die de stabiliteit van Emulsies Correleren met Zeta Potentieel

Het zou mogelijk moeten zijn om de theorie te gebruiken DLVO om de stabiliteit van de emulsies in een bepaald mengsel met zijn zeta potentieel te correleren; jammer genoeg zijn er een aantal problemen betrokken bij het maken van zulk een meting. De mengsels bevatten een grote fasefractie (1-5%) van de emulsie, en zo zijn zeer troebel, en moeten worden verdund alvorens het lichte verspreiden zich de metingen kunnen worden uitgevoerd. De Vroege arbeiders die niet de aard van zeta potentieel eenvoudig begrepen verdunden de mengsels met gedistilleerd water. Het resulterende zeta potentieel droeg geen gelijkenis aan die van de emulsie in het originele mengsel aangezien de dominante ionen in concentratie door sommige grootteordes werden verminderd! om een relevant zeta potentieel te verkrijgen is het noodzakelijk om de ononderbroken fasesamenstelling bij de verdunning te handhaven. Er zijn twee benaderingen van dit probleem; als de samenstelling van de ononderbroken fase gekend is, kan het zonder enige emulsiecomponent worden voorbereid en als verdunner worden gebruikt. Een gemeenschappelijkere situatie is dat de ononderbroken fasesamenstelling onzeker is; zelfs als u wist wat in het ging, verspreidt de adsorptie aan fase kan sommige componenten uitgeput hebben. In dit geval, moet de gebruikelijke truc de verspreiding centrifugeren om een schone steekproef van de ononderbroken fase voor verdunning te krijgen.

Het tweede probleem met deze meting is de uiterst hoge Ionische sterkte (0.2-0.4M) die tot hoog geleidingsvermogen en bijgevolg het snelle steekproef verwarmen en de grote dalingen van het celvoltage leidt. Vroege Zetasizer 2 kon niet bijzonder goed aan dit probleem het hoofd bieden, maar de huidige waaier Zetasizer heeft celvoltage dat dat levensonderhoud de gemiddelde stroom neer pulseert; en het reengineering van de elektroforesecel heeft in belangrijke verbeteringen van elektrostabiliteit geresulteerd. Het is nu mogelijk om dit instrument te gebruiken om zeta potentieel in deze hoge geleidingsvermogenmengsels uit routine te meten, en de resulterende waarden (± 1-5mV) correleren goed met de stabiliteit van de emulsie in de mengsels. De Studies van dit type staan ons toe nu om het gedrag van emulsies in complexe colloïdale systemen te begrijpen en echte vooruitlopende macht te verstrekken voor formuleringsdoeleinden.

Van de Drug het Richten en van de Levering Systemen

De Emulsies zijn ook gebruikt als systemen van de druglevering, en in veel gevallen is een inzicht in de elektroforetische eigenschappen essentieel in formuleringsontwerp. Hoewel de meeste drugs in water oplosbaar zijn, is een stijgend aantal capillair-actief of zelfs hydrophobic, en dergelijke materialen kunnen significante problemen voor conventionele formuleringstechnieken verstrekken. Bijgevolg worden hydrophobic drugkandidaten gewoonlijk gestuurd terug naar de chemieafdeling met een nota om een in water oplosbaar analogon voor te bereiden! In sommige gevallen is dit niet mogelijk, bijvoorbeeld sommige natuurlijke producten of biotechnologiematerialen, of waar de wijze van actie met lipophilicity, b.v. verdovingsmiddelen, slaapmiddelen, en kalmeermiddelen verwant is. In deze gevallen wordt de emulsielevering meer en meer gebruikt. De Voorbeelden zijn Diprivan van ICI, een intraveneus verdovingsmiddel, en Diazemuls van Kabi, een kalmerend middel.

Een voorbeeld van de problemen die in deze benadering kunnen worden ontmoet wordt getoond in Figuur 6, die het zeta potentieel - pH kromme voor een drug-bevattende emulsie is die bij pH 7 wordt doen pluizen. De Gegevens van dit type staan een rationele selectie van formulering pH en emulgator toe om zeta potentieel te maximaliseren en vandaar emulsiestabiliteit.

Figuur 6. pH tegenover zeta potentiële gegevens die optimalisering van emulsiestabiliteit toestaan.

Niet-waterachtige Systemen

Een verder die voorbeeld van het gebruik van zeta potentieel in het begrip van opschortingsstabiliteit komt in de opschortingen van drugs in aërosoldrijfgassen voor levering van drugs door inhalatie worden gebruikt voor, bijvoorbeeld bronchodilators. Micronised drug wordt opgeschort in het aërosoldrijfgas, zodat wanneer het aërosol in brand wordt gestoken, de deeltjes van drug uit worden bespoten en kunnen worden geïnhaleerd. Het is belangrijk om de deeltjesgrootte te controleren door het zeta potentieel te controleren, om een herhaalbare dosis aan de patiënt te waarborgen. Het probleem in dit geval is dat het uiterst moeilijk is die zeta potentieel van deeltjes te meten in niet-waterachtige media zoals de drijfgassen van CFC worden opgeschort, aangezien de deeltjesmobiliteit zeer klein zijn. Nochtans, kan het met aangewezen ontwerp van de elektroforesecel worden gedaan, en de Instrumenten Malvern maken zulk een cel voor hun Zetasizer. Figuur 7 toont het zeta potentieel van lactose (een model stevige verspreiding) in chloroform (een model niet-waterachtig middel) als functie van de concentratie van lecithine, een Ionische capillair-actieve stof. De lecithine veroorzaakt duidelijk belangrijke veranderingen in het potentieel zelfs bij kleine concentraties; de opschorting wordt doen pluizen bij gebrek aan lecithine, maar wordt verspreid bij lecithineconcentraties boven ongeveer 10%. Hoewel ons begrip van elektroforese in niet-waterachtige systemen nog primitief is, staan dergelijke studies minstens een empirisch inzicht in stabiliteit en capillair-actieve stofadsorptie in deze systemen toe.

Figuur 7. Demonstratie van hoe een Ionische capillair-actieve stof zeta potentieel kan beïnvloeden.

Bron: „Zeta Potentieel in Farmaceutische Formulering“, de Nota van de Toepassing door Malvern Instruments.

Voor meer informatie over deze bron te bezoeken gelieve Instrumenten Malvern Instruments Ltd (het UK) of Malvern (de V.S.).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:19

Ask A Question

Do you have a question you'd like to ask regarding this article?

Leave your feedback
Submit