Formulações Farmacêuticas e A Importância do Potencial do Zeta às Formulações Farmacêuticas Com Dados do Fornecedor por Malvern

Assuntos Cobertos

Fundo
Que é Potencial do Zeta?
Como o Potencial do Zeta É Medido?
Potencial e Eletrólitos do Zeta
Potencial que Determina Íons
Potencial e Floculação do Zeta
Estudando o Potencial do Zeta
Emulsões Gordas Intravenosas
Protocolo da Formulação
Problemas que Correlacionam A estabilidade das Emulsões com o Potencial do Zeta
Sistemas da Escolha De Objectivos e de Entrega da Droga
Sistemas Não-Aquosos

Fundo

Embora o tamanho de partícula e sua medida sejam intuitiva familiares aos tecnólogos da partícula, o conceito do potencial do zeta menos extensamente é compreendido e aplicado. Isto é infeliz desde que é pelo menos tão fundamental importante quanto o tamanho de partícula em determinar o comportamento de materiais ínfimos, especialmente aqueles com tamanhos na escala coloidal abaixo de um micrômetro. O potencial do Zeta é relacionado à carga na superfície da partícula, e assim que de influências uma vasta gama de propriedades de materiais coloidais, tais como sua estabilidade, interacção com eletrólitos, e rheology da suspensão.

Que é Potencial do Zeta?

Quando uma partícula é imergida em um líquido, uma escala dos processos faz com que a relação torne-se cobrada electricamente. Alguns dos mecanismos cobrando o mais geralmente encontrados incluem a adsorção de surfactants cobrados à superfície da partícula (por exemplo em uma emulsão estabilizada por um surfactant iónico), à perda de íons da estrutura de cristal contínua (partículas do alogenuro de prata usadas em emulsões fotográficas) e à ionização dos grupos de superfície (carboxylate em microsfera do polímero). Estes processos conduzem à produção de uma densidade de carga de superfície, expressada nos culômbios pelo medidor quadrado, que é a medida fundamental da carga na relação. A carga não pode ser medida directamente, mas somente através do campo que elétrico cria em torno da partícula. Assim a carga de superfície é caracterizada normalmente em termos de uma tensão na superfície da partícula, o potencial de superfície, um pouco do que uma densidade de carga, embora uma possa geralmente ser calculado da outro. O potencial do zeta ocorre em uma distância da superfície e este será diferente ao potencial de superfície. Na aproximação a mais simples, o potencial deteriora exponencial com distância da superfície da partícula (Fig. 1). Porque nós veremos, a taxa de deterioração é dependente do índice do eletrólito do líquido.

A Figura 1. Aproximação do potencial do zeta em função da distância das partículas' surge.

Como o Potencial do Zeta É Medido?

Até agora, nós não definimos o potencial do zeta, e a fim fazer isto que nós precisamos de compreender o método básico para sua medida, que é electroforese. A muitos, este método é familiar devido a seu uso para a separação de macromoléculas, e a electroforese da partícula é um fenômeno similar. As partículas em seu media de suspensão são colocadas em um campo elétrico; se cobrada, derivarão no campo, nas partículas positivas que derivam para o eléctrodo negativo, e nas partículas negativas que derivam para o eléctrodo positivo. Contudo, as partículas não derivam no seus próprias; levam uma camada fina de íons e de solvente em torno deles. A superfície que separa o media estacionário da partícula movente e seus íons e solvente encadernados é chamada a superfície da tesoura hidrodinâmica, e o potencial do zeta é o potencial nesta superfície. Conseqüentemente o potencial do zeta pode ser determinado medindo a velocidade de tracção da partícula no campo elétrico da força conhecida. Os instrumentos Adiantados com esta finalidade (o micro instrumento Florescente da electroforese) usaram a observação manual das partículas, um procedimento que fosse preocupante com o erro e igualmente retardam extremamente. Felizmente, nós temos agora uma escala dos instrumentos que medem a velocidade usando a SHIFT de doppler da luz dispersada das partículas moventes - a série de Malvern Zetasizer. As técnicas Avançadas da recuperação do sinal medem confiantemente a SHIFT de doppler minúscula devido ao movimento da partícula (somente alguns dez de Hertz em 1015 Hertz) e calculam automaticamente a distribuição de potenciais do zeta na amostra. Normalmente este valor encontra-se dentro da escala +/- de 100mV para a maioria de sistemas imergidos em media aquosos.

Figura 2. O Malvern Zetasizer para a medida do potencial do zeta.

Potencial e Eletrólitos do Zeta

Um dos usos principais do potencial do zeta é estudar interacções do colóide-eletrólito. Desde a maioria de colóides, particularmente aqueles estabilizados por surfactants iónicos, são cobrados, ele não são surpreendentes que interagem com os eletrólitos em uma maneira complexa. Os Íons da carga opostos àquele da superfície (counterions) estão-lhe atraídos, quando os íons como da carga (co-íons) forem repelidos dela. Conseqüentemente as concentrações de íons perto da superfície não são as mesmas que aquelas no volume da solução (isto é em uma grande distância da superfície) segundo as indicações de Figura 3. A acumulação de counterions perto da superfície faz com que as cargas da partícula sejam seleccionadas, assim reduzindo o potencial do zeta. Os Íons podem convenientemente ser divididos em três classes segundo como interagem com a superfície:

Figura 3. Concentração dos íons próximo à superfície de uma partícula na solução.

Os íons Indiferentes são aqueles que são atraídas somente à superfície em virtude de sua carga em uma maneira puramente electrostática, um processo conhecido como a adsorção não específica. Se nós medimos o potencial do zeta de um colóide em função da concentração de tal íon, nós encontramos que o efeito de selecção dos íons reduz gradualmente o potencial do zeta (não o potencial de superfície), e este asymptotes a zero em concentrações altas do eletrólito (Figura 4a).

Figura 4. potencial do Zeta em função da concentração do eletrólito para um eletrólito indiferente (a) e para um eletrólito especificamente fixado (b).

Os íons Especificamente fixados interagem quimicamente com a superfície, por exemplo pelo complexation com grupos na superfície. Conseqüentemente como sua concentração é aumentada, igualmente seleccionam o potencial do zeta, mas o produto químico adicional (à diferença de electrostático) que liga na suficiente adsorção das causas de superfície dos íons para que a carga original da partícula seja neutralizada e invertida então como a concentração do eletrólito aumenta (Figura 4b). Em tal sistema nós vemos um ponto da carga zero ou do PZC em uma concentração bem definida do eletrólito, antes da reversão da carga.

Potencial que Determina Íons

Potencial-Determinando íons (PDI) seja uma caixa especial de íons especificamente fixados; este termo é geralmente reservado para aqueles envolvidos no que processo é responsável para a carga da partícula. Por exemplo, a maioria de microsfera do polímero são cobradas porque têm grupos do carboxylate na superfície; a ionização destes grupos conduz à carga, assim que H+ é um PDI nesta superfície. Similarmente Ag+ e o I são PDI em partículas do iodeto de prata. A distinção entre fixado especificamente e o potencial que determina íons são frequentemente vagos, particularmente naqueles sistemas em que a química de superfície não é compreendida inteiramente.

Potencial e Floculação do Zeta

A área principal da aplicação de fenômenos do colóide-eletrólito é compreender efeitos da estabilidade e da floculação. O modelo o mais simples destes fenômenos elevara directamente de Figura 4, e é sabido como a teoria de DLVO (Landau-Verwey-Overbeek de Deryaguin-). Isto indica simplesmente que a estabilidade do colóide é um balanço entre forças de Van der Waals atractivo' e a repulsa elétrica devido à carga de superfície. Se o potencial do zeta cai abaixo de um determinado nível, o colóide agregará devido às forças atractivas. Inversamente, um potencial alto do zeta mantem um sistema estável. O ponto em que elétrico e em Van der Waals' força exactamente o balanço pode ser identificado com uma concentração específica do eletrólito, conhecida como a concentração da floculação ou o CFC crítico (Figura 5). Os íons Indiferentes causam o potencial do zeta diminuir continuamente na concentração alta, assim que nós vemos um único CFC, e os agregados colóides em todas as concentrações mais altas do eletrólito. Ao contrário, reversão especificamente fixada da carga da causa dos íons que pode ser suficiente re-para estabilizar o colóide. Neste caso nós veremos um CFC superior e mais baixo, com uma região de instabilidade entre eles.

Figura 5. O efeito da concentração do eletrólito na floculação.

Estudando o Potencial do Zeta

A discussão antecedente mostra-nos que o potencial do zeta medido em um sistema particular é dependente da química da superfície, e também como interage com seu ambiente circunvizinho. Este é a maioria de aspecto importante; o potencial do zeta deve sempre ser estudado em ambientes bem definidos (especificamente pH e concentração iónica) ou os dados são sem valor. É bastante sem sentido falar sobre “o potencial do zeta de uma superfície” a menos que as circunstâncias forem especificadas. A fim ilustrar o planeamento de um estudo potencial do zeta, é útil tomar um estudo de caso em um sistema particular. Nós estudamos emulsões gordas do triglyceride por certos anos, e estes estudos fornecem uma ilustração útil da potência da medida potencial do zeta na estabilidade colóide compreensiva em sistemas complexos.

Emulsões Gordas Intravenosas

As emulsões do Triglyceride são produtos médicos; são emulsões secundárias do mícron dos petróleos vegetais na água, emulsionadas nos phospholipids, que fornecem um potencial alto do zeta, e uma vida útil correspondentemente longa (2-3 anos). As emulsões são usadas para alimentar intravenosa pacientes quem não pode ser alimentado oral (por exemplo devido à cirurgia gastrintestinal). Tais pacientes igualmente precisam outros nutrientes, incluindo ácidos aminados, glicose e eletrólitos. Por algum tempo foi a prática comum misturar todos estes materiais, em proporções de variação, em uma única mistura líquida (uma nutrição parenteral total ou mistura de TPN) e infundi-los em um paciente, a uma taxa de aproximadamente 3 litros um o dia. Naturalmente, em tal mistura, há um espaço largo para a interacção entre os componentes, e em muitas misturas a emulsão gorda torna-se instável, e coalesce-se ou flocula-se em alguns dias. Nesta circunstância é inoportuna para a infusão, e assim que as misturas são compo normalmente imediatamente antes da administração, usando técnicas estéreis. Uma compreensão da estabilidade da emulsão nestes sistemas seria útil em prever que misturas seriam instáveis, e mesmo possível em produzir misturas estáveis com vida útil longa.

Protocolo da Formulação

Os estudos Adiantados demonstraram que a emulsão própria, em um pH de 7 e na baixa concentração do eletrólito, teve um potencial do zeta - 40 - de 50mV, que é suficiente para fornecer a boa estabilidade e uma vida útil pelo menos de 2 anos. Este potencial foi reduzido marcada por eletrólitos, com os cations monovalentes que são indiferentes, quando os cations divalent fixados especificamente com um PZC de 3 milímetros e um grau significativo de reversão da carga. Estes íons estão todo o presente em misturas de TPN, e este esclarece a instabilidade da emulsão nestes sistemas.

Problemas que Correlacionam A estabilidade das Emulsões com o Potencial do Zeta

Deve ser possível usar a teoria de DLVO para correlacionar a estabilidade das emulsões em uma mistura particular com seu potencial do zeta; infelizmente há um número de problemas envolvidos em fazer tal medida. As misturas contêm uma grande fracção da fase (1-5%) da emulsão, e assim que são muito turvos, e devem ser diluídas antes que as medidas da dispersão de luz possam ser executadas. Os trabalhadores Adiantados que não compreenderam a natureza do potencial do zeta diluíram simplesmente as misturas com a água destilada. Os potenciais resultantes do zeta não furam nenhuma semelhança àquelas da emulsão na mistura original desde que os íons dominantes foram reduzidos na concentração por alguns ordens de grandeza! A fim obter um potencial relevante do zeta é necessário manter a composição contínua da fase na diluição. Há duas aproximações a este problema; se a composição da fase contínua é sabida, pode ser preparada sem nenhum componente da emulsão e ser usada como um diluente. Uma situação mais comum é que a composição contínua da fase é incerta; mesmo se você conheceu o que entrou nele, a adsorção à fase da dispersão pode ter esgotado alguns componentes. Neste caso, o truque usual é centrifugar a dispersão para obter uma amostra limpa da fase contínua para a diluição.

O segundo problema com esta medida é a concentração iónica extremamente alta (0.2-0.4M) que conduz à condutibilidade alta e aquecimento conseqüentemente rápido da amostra e grandes quedas de tensão da pilha. O Zetasizer adiantado 2 não poderia lidar particularmente bem com este problema, mas a escala actual de Zetasizer tem a pulsação da tensão da pilha que mantem a corrente média para baixo; e o reengineering da pilha da electroforese conduziu às melhorias principais na estabilidade elétrica. É agora possível usar este instrumento para medir rotineiramente potenciais do zeta nestas misturas altas da condutibilidade, e os valores resultantes (± 1-5mV) correlacionam bem com a estabilidade da emulsão nas misturas. Os Estudos deste tipo estão permitindo agora que nós compreendessem o comportamento das emulsões em sistemas coloidais complexos e fornecessem a potência com carácter de previsão real para finalidades da formulação.

Sistemas da Escolha De Objectivos e de Entrega da Droga

As Emulsões foram usadas igualmente como sistemas de entrega da droga, e em muitos casos uma compreensão das propriedades electrophoretic é crucial no projecto da formulação. Embora a maioria de drogas sejam solúveis em água, um número crescente é surfaceactive ou mesmo hidrofóbica, e tais materiais podem fornecer problemas significativos para técnicas convencionais da formulação. Os candidatos Conseqüentemente hidrofóbicas da droga são enviados geralmente para trás ao departamento de química com uma nota para preparar um analogue solúvel em água! Em alguns casos isto não é possível, por exemplo alguns produtos naturais ou materiais da biotecnologia, ou onde o modo de acção é relacionado ao lipophilicity, por exemplo anestésicos, hypnotics, e tranquillisers. A entrega da emulsão é usada Nesses casos cada vez mais. Os Exemplos são o Diprivan de ICI, um anestésico intravenoso, e o Diazemuls de Kabi, um sedativo.

Um exemplo dos problemas que podem ser encontrados nesta aproximação é mostrado em Figura 6, que é o potencial do zeta - curva do pH para uma emulsão decontenção que seja floculada no pH 7. Dados deste tipo permite que uma selecção racional do pH e do emulsivo da formulação maximize o potencial do zeta e daqui a estabilidade da emulsão.

Figura pH de 6. contra dados potenciais do zeta permitindo a optimização da estabilidade da emulsão.

Sistemas Não-Aquosos

Um exemplo mais adicional do uso do potencial do zeta na estabilidade compreensiva da suspensão ocorre nas suspensões das drogas nos propulsores do aerossol usados para a entrega das drogas pela inalação, por exemplo bronchodilators. A droga micronised é suspendida no propulsor do aerossol, de modo que quando o aerossol é despedido, as partículas da droga sejam pulverizadas para fora e possam ser inaladas. É importante controlar o tamanho de partícula controlando o potencial do zeta, garantir uma dose repetível ao paciente. O problema é neste caso que é extremamente difícil medir potenciais do zeta das partículas suspendidas em media nonaqueous como propulsores do CFC, desde que as mobilidades da partícula são muito pequenas. Contudo, pode ser feito com projecto apropriado da pilha da electroforese, e os Instrumentos de Malvern fazem tal pilha para seu Zetasizer. Figura 7 mostra o potencial do zeta da lactose (uma dispersão contínua modelo) no clorofórmio (um media não-aquoso modelo) em função da concentração de lecitina, um surfactant iónico. A lecitina causa claramente mudanças importantes ao potencial mesmo em concentrações pequenas; a suspensão é floculada na ausência da lecitina, mas torna-se dispersada em concentrações da lecitina acima de aproximadamente 10%. Embora nossa compreensão da electroforese em sistemas não-aquosos seja ainda primitiva, tais estudos permitem pelo menos uma compreensão empírica da estabilidade e a adsorção do surfactant nestes sistemas.

Figura 7. Demonstração de como um surfactant iónico pode afectar o potencial do zeta.

Source: Do “Potencial Zeta na Formulação Farmacêutica”, Nota de Aplicação por Instrumentos de Malvern.

Para obter mais informações sobre desta fonte visite por favor Instrumentos Ltd de Malvern (REINO UNIDO) ou Instrumentos de Malvern (EUA).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:43

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