| Mikroskopische Bewertung ist für die Auslegung und die Bewertung eines Arzneimittels nach den Schritten im Drogenformulierungsprozeß wichtig. Da Atomkraftmikroskopie (AFM) die Fähigkeit liefert, Oberflächenzelle nm--subangstrom an Auflösung in den umgebenden und flüssigen Umgebungen direkt nachzuforschen, ist sie an einer großen Auswahl der pharmazeutischen Forschung angewendet worden und eine starke Ergänzung an andere geläufige analytische Techniken entbindet. Diese Anwendungsanmerkung beschreibt den Gebrauch FLUGHANDBUCHS von den Studien des Kristallwachstums der Droge, der Partikelkennzeichnung und der Tablettenbeschichtungen in der Fertigung von festen Dosierungsformularen. FLUGHANDBUCH-Methoden Angewendet Für Pharmazeutische Forschung FLUGHANDBUCH wird durchgeführt, indem man scannt eine scharfe Spitze am Ende eines flexiblen Kragbalkens über einer Beispieloberfläche, beim Beibehalten einer kleinen, konstanten Kraft. Spitzenbaumuster schwanken abhängig von Anwendungsanforderungen, aber sie haben gewöhnlich einen Endenradius von 5 bis 10 nm. In einer grundlegenden FLUGHANDBUCH-Installation scannt ein piezoelektrischer Gefäßscanner das Umkippung in einem Rastermuster über der Probe. Spitze-Probe Interaktion wird geüberwacht, indem man einen Laser weg von der Rückseite des Kragbalkens auf einen Rissfotodiode Detektor reflektiert. Über dem letzten einige Jahrzehnte, ist eine Vielzahl von Scannenmodi entwickelt worden, um zu steuern, wie die Spitze die Probe scannt. Kontaktmodus und TappingMode™ sind zwei der häufiger verwendeten FLUGHANDBUCH-Techniken der Operation. Kontakt-Modus In Kontaktmodus FLUGHANDBUCH wird ein konstanter freitragender Ausschlag durch eine Rückkopplungsschleife aufrechterhalten, die den Scanner vertikal (Z) an jedem Seitenteil verschiebt (X, Y) der Datenpunkt, zum des topographischen Bildes zu bilden. Indem man einen konstanten Ausschlag während des Scannens beibehält, wird eine konstante vertikale Kraft zwischen der Spitze und der Probe aufrechterhalten. Angewandte Kräfte während der Darstellung erstrecken gewöhnlich sich zwischen 0,1 und 100 nanonewtons. Obgleich Kontaktmodus nützliches für eine große Auswahl von Anwendungen geprüft hat, hat er manchmal Schwierigkeit auf verhältnismäßig weichen Proben. TappingMode TappingMode FLUGHANDBUCH besteht, der Kragbalken bei seiner Resonanzfrequenz (gewöhnlich ungefähr 300 kHz) zu oszillieren und über der Oberfläche mit einer Konstante, Dämpfung Amplitude zu scannen. Die Rückkopplungsschleife behält eine konstante Amplitude (RMS) der mittleren Abweichung bei, indem sie den Scanner vertikal während des Scannens verschiebt, das entsprechend eine konstante angewandte Kraft beibehält, um ein topographisches Bild zu bilden. Der Hauptvorteil von TappingMode ist, dass er gewöhnlich mit einer unteren vertikalen Kraft als Kontaktmodus funktioniert, und er beseitigt den Seitenteil, Scherkräfte, die einige Proben beschädigen können. Darstellung Weiche, Empfindliche, Klebende und PartikelOberflächen So ist TappingMode die bevorzugte Technik für die Darstellungsweichen, empfindlichen, klebenden und Partikeloberflächen geworden. Obgleich der Anfangsgebrauch FLUGHANDBUCHS, hochauflösende topographische Bilder zu produzieren war, sind einige in Verbindung stehende Techniken entwickelt worden, um die körperlichen und Materialeigenschaften von Beispieloberflächen, mit dem Ergebnis des Bereichs von Scannenfühlermikroskopie zu studieren (SPM). Zum Beispiel besteht PhaseImaging™, die Phasenverzögerung des oszillierenden Kragbalkens in Bezug auf das Antriebssignal während TappingMode-Darstellung abzubilden. Dieses produziert ein topographisches Bild zusammen mit einer Phasenkarte, die die Bereiche unterscheiden kann, die auf Viskoelastizität, Beitritt, hydrophobicity und anderen Eigenschaften basieren. Kristallwachstum Therapeutische Agenzien werden geläufig in kristallene Formulare für Medikamentenverabreichung gebildet. Dreidimensionale Oberflächenmorphologie und Kristallstruktur haben einen drastischen Effekt auf die Fertigung, Leichtigkeit der Lieferung, Lebenskraft, Auflösungskinetik und Wirksamkeit von kristallenen Arzneiformen. Zu den Wachstumsprozess herzustellen um zu befestigen wünschte Verhalten, Wachstumsparameter wie Temperatur, pH, Konzentration, und additive Stufen müssen optimiert werden. In-situsichtbarmachung der Kristallisation ist durch FLUGHANDBUCH, um die Wachstumsbedingungen zu optimieren geleitet worden, wenn man eine gewünschte Morphologie, sowie produzierte, Wachstumsvorrichtungen und Defektentstehung zu studieren. Zum Beispiel Yip Forscher und Bezirk haben FLUGHANDBUCH verwendet, um in-situkristallisationseigenschaften einiger Insulinformulare zu studieren: Rinderinsulin, ProB28insulinB29Lys, ultralente Insulin und InsulinProtaminekomplexe. Wegen des niedrige Kräfte benötigten Bildes die Insulinoberfläche, verwendeten sie TappingMode-Darstellung direkt im Kristallisationsalkohol. Abbildung 1 zeigt die Epitaxie einer Schraubenversetzung, die in 11 Stunden auf Proinsulin LysB28beobachtetB29 wurde. 
Abbildung 1. In-situ-TappingMode FLUGHANDBUCH-Darstellung der (001) Fläche ProB28insulinsB29Lys während des Kristallwachstums. Der Darstellungsbereich wird um eine Schraubenversetzung zentriert, die eine Rotation über einen 11-Stunden-Zeitraum beendet. Bilder wurden bei 1 = 0, 2 = 3605, 3 = 7210, 4 = 10.815, 5 = 18.025 und 6 = 40.590 Sekunden erworben. In 1-3 ein Defekt (markiert 1) absichtlich gebildet durch die Spitze wird innerhalb 120 Minuten repariert. In 4-6 bildet eine Insulingesamtheit eine Lücke, die nicht in die wachsenden Terrassen enthalten wird. 5ìm Scans. Bildhöflichkeit von C. Yip, University of Toronto. Die Terrassen messen ungefähr 30 Ångström in der Höhe, die mit dem Cschwerpunkt Abstand des Insulin hexamer rautenförmigen Proinsulins LysB28in EinklangB29 ist. Das Beobachten des Kristallisationsverhaltens machte es in situ möglich, Wachstumsraten zu bestimmen und Defektentstehung in der Istzeit zu beobachten. Schrittförderung wurde beobachtet, um bei 2 x 10 Mikrometern-6 pro Sekunde aufzutreten, die dem Anhang von ungefähr Fünfschritt- Zellen (15 Pro-hexamersB28LysB29) pro Sekunde entspricht. Defekte schienen, durch große Insulingesamtheiten verursacht zu werden, die nicht imstande waren, mit der Kristallstruktur richtig übereinzustimmen wegen der schlechten Mobilität und so Versetzungen und Lücken in den wachsenden Terrassen bildeten. Diese Beobachtungen wurden geleitet, um Unterschiede bezüglich der Wachstumseigenschaften zwischen ProinsulinB28LysB29und wild-artigem Schweine-/Rinderinsulin zu studieren. ProB28insulinB29Lys unterscheidet sich vom wild-artigen Schweine-/Rinderinsulin wegen einer Reihenfolgenumstellung an den C-Endstationen in der B-Kette. Diese Reihenfolgenumstellung wurde konstruiert, um die Insulinmonomerevereinigung für bessere Auflösungseigenschaften zu verringern. Jedoch produzierte die Reihenfolgenumstellung auch Unterschiede bezüglich des Kristallisationsverhaltens, wie durch FLUGHANDBUCH beobachtet. ProB28insulinB29Lys wurde gezeigt, um kleinere Anhangenergie (_Gk) zu haben, mehr Schraubenversetzungen, größere Terrassenbreiten und hartnäckigere freie Stellen im (001) Flugzeug aufrundete. Diese Unterschiede können beträchtlichen Einfluss auf die Kristallqualität und auf sein Verhalten als therapeutischer Agens haben. Polymorphie Die Fähigkeit einer Drogensubstanz, sich in mehr als ein kristallenes Formular zu bilden wird Polymorphie genannt. Verschiedene polymorphe Körper besitzen verschiedene physikalisch-chemische Eigenschaften, die Löslichkeit, Auflösung, Aufnahme, Schmelzpunkt und Stabilität beeinflussen. So ist polymorphe Kennzeichnung ein wichtiger Parameter, wenn sie hohe Produktqualität und Reproduzierbarkeit in der Pharmaindustrie beibehält. In Yip und die Untersuchung des Bezirks über Insulin oben behandelt, die polymorphen Formulare des Insulins wurden gekennzeichnet, indem man das FLUGHANDBUCH verwendete, um die Kristallstruktur durch Darstellung abzubilden die molekularen Gitterabstände in allen drei Abmessungen. An der Universität von Nottingham, verwendeten Danesh und Mitarbeiter die hoch entwickelte PhaseImaging-Technik, um die Verteilung von polymorphen Körpern des Droge Cimetidine zu kennzeichnen und abzubilden. Kraft-Interaktion Studien (Amplitudenphaseabstands-Verhältnisse) wurden dann geleitet, um die polymorphen Körper zu kennzeichnen, die auf Unterschieden bezüglich des hydrophobicity basierten. In Abbildung 2, werden Cimetidinepolymorphe körper A und B nicht leicht im topographischen Bild unterschieden, aber ihre Verteilung wird leicht im Phasenbild gekennzeichnet. Der Kontrast in den Phasenbildern liegt höchstwahrscheinlich an den Unterschieden bezüglich des hydrophobicity zwischen den polymorphen Körpern, das einen Unterschied bezüglich der Spitzeprobe Interaktion wegen der Schwankungen der haarartigen Kraft produziert. Dieser Kontrast wurde nachgeforscht, indem man das Experiment mit den hydrophilen (plasmaetched) und hydrophoben (alkylsilane) functionalized Fühlern leitete. 
Abbildung 2. Verteilung von polymorphen Formularen A und B des Droge Cimetidine geleitet durch PhaseImaging mit hydrophilen Fühlern. Das Phasenbild (recht) zeigt die Verteilung der (hellen) polymorphen Körper A (dunkel) und B, das nicht im topographischen TappingMode-Bild offensichtlich ist (verließ). Der Phasenbildkontrast liegt an den Unterschieden bezüglich des hydrophobicity. 4ìm Scans. Bildhöflichkeit von C. Roberts, Universität von Nottingham. Partikel Produktion von festen Dosierungsformularen fängt geläufig mit der Entstehung der Droge in Partikel, gewöhnlich innerhalb der Größe von 0,1 bis 10 Mikrometern an. Kennzeichnung dieser Partikel kann vor Drogenformulierung seit ihrer Morphologie, Größe wichtig sein, und Form kann Informationen über das Herstellungsverfahren zur Verfügung stellen. Teilchengröße ist auch zur Einflussauflösungskinetik, zur Lebenskraft, zur zufriedenen Einheitlichkeit, zur Stabilität, zur Beschaffenheit, zu den Flusseigenschaften und zu den Sedimentbildungskinetik gezeigt worden und folglich eine erhebliche Auswirkung auf Formulierung und therapeutische Leistungsfähigkeit hat. Es gibt viele Methoden, die, Partikel, wie leicht-Zerstreuen Techniken wie dynamische Lichtstreuungs- und Laser-Beugung nachzuforschen allgemein verwendet sind. Jedoch prüfen diese Techniken viele Partikel, um eine Verteilung der Teilchengröße oder der Eigenschaften zur Verfügung zu stellen. Es gibt häufig Fälle, in denen, die Partikel zu studieren einzeln ein Schlüsselschritt wird, wenn es eine Partikelanlage versteht. Eine geläufige Methode für einzelne Partikel direkt studieren ist Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM). Jedoch häufig ist die Probenaufbereitung von Teilchen für TEM schwierig und Zeit raubend. FLUGHANDBUCH hat erfolgreich pharmazeutische Partikel direkt geprüft, um ihre Morphologie mit dem Herstellungsverfahren und den Verhaltenseigenschaften aufeinander zu beziehen. Abbildung 3 zeigt ein Beispiel der Anwendung des FLUGHANDBUCHS, um die Drogenpartikelmorphologie zu kennzeichnen. Drogenpartikel werden traditionsgemäß gebildet, indem man einen Drogenkristall zu den Teilchengrößen weniger als 10 Mikrometer durch Mikronisations- oder Zerstäububgstrocknungstechniken mahlt. 
Abbildung 3. Höhe (linke Spalte) und Bilder der Phase (rechte Spalte) des Paracetamols gebildet in Drogenpartikel durch Mikronisation und SEDS. Abbildung 3-1: rohes Ausgangsmaterial, das kristallene Lamellen zeigt. Abbildung 3-2: mikronisierter Partikel, der raue, unregelmäßige Zelle zeigt. Abbildung 3-3: SEDS-Partikel, die regelmäßige, glatte Zelle mit kristallenen Schritten 0.9nm zeigen. Abbildung 3-4: Rauheit des Ausgangsmaterials, des mikronisierten Partikels und DES SEDS-Partikels. Bildhöflichkeit von Patel, von Davies und von Roberts, Molekulare Profile, GROSSBRITANNIEN; und Palakodaty, Gilbert, York, Bradford Particle Design Ltd., GROSSBRITANNIEN. Jedoch können Probleme aus diesen Techniken resultieren wegen Stapel-zustapel Varianten, des Restlösungsmittels und der statisch-belasteten Partikel, die Pulverstabilität beeinflussen und fließen können. Eine Andere Methode der Ruflösung erhöhten Streuung des Partikels Entstehung durch überkritische Flüssigkeiten (SEDS) überwindt viele dieser Probleme und liefert mehr Regelung der Teilchengröße, der Form und der Morphologie. Das oben links FLUGHANDBUCH-Bild in Abbildung 3-1 zeigt den beginnenden Rohstoff des Paracetamols, in dem kristallene Terrassen gesehen werden können. Bilder von den Partikeln, die durch Mikronisation und SEDS gebildet werden, werden in den Abbildungen 3-2 und 3-3 beziehungsweise gezeigt. Mikronisierte Partikel Die mikronisierten Partikel sind von unterschiedlicher Größe und sind mit einer beträchtlichen Menge Oberflächenrauigkeit unregelmäßig, während, die SEDS-Partikel eine regelmäßige Form und eine Größe von ungefähr 10 Mikrometern haben, und zeigen eine Reduzierung in der Rauheit vom rohen Ausgangsmaterial (sehen Sie das unten rechts-Bild von Abbildung 3-4). Wie gezeigt durch FLUGHANDBUCH, sollten die Poliereroberflächen und die regelmäßigen Formen, die durch SEDS produziert werden, die Stapel-zustapel Varianten und die Probleme der statischen Aufladung verringern, die mit den mikronisierten Materialien angetroffen werden sowie verbessern das Fließverhalten der Partikel. Körnchen Sobald die Droge in der Partikelform ist, wird sie häufig in ein Körnchen gebildet, indem man die Drogenpartikel mit Bindern, Verdünnungsmittel mischt, und Agenzien auflöst. Der nasse Granulationsprozeß besteht, eine flüssige Mappe oder einen Kleber der Mischung hinzuzufügen, führt die nassgemachte Masse durch ein Bildschirmsieb der gewünschten Maschenweite, und trocknet die Körnchen. Die resultierenden Körnchen sind gewöhnlich im Bereich von einigen mm und zeigen Verbesserungen im Fließverhalten sowie chemische und körperliche Stabilität in Bezug auf Partikel. FLUGHANDBUCH ist sehr erfolgreich gewesen, wenn es die Morphologie und die Rauheit von Körnchen kennzeichnete, um ihre Oberflächenzelle mit den zugrunde liegenden physikalisch-chemischen und mechanischen Prozessen während des Herstellungsverfahrens aufeinander zu beziehen (siehe Abbildung 4). 
Abbildung 4. Oberflächenmorphologie von einem nassen Körnchen des Koffeins, der Laktose und der Polymere. Rauheitsmaße liefern Informationen über den Entstehungsprozeß und die physikalisch-chemischen Eigenschaften. Einfügungsbilder - (rechtes) Bild der Amplitude (gelassen) und der Höhe. 5ìm Scan. Bildhöflichkeit von T. Li, von K.R. Morris und von K. Park, Purdue-Universität. Beschichtungen Es gibt viele Beschichtungen, die möglicherweise auf Tabletten zugetroffen werden, um verschiedene Zwecke zu dienen. Geläufiger Gebrauch der pharmazeutischen Beschichtungen besteht, die Droge vor Luft und Feuchtigkeit zu schützen, eine Sperre zu einem unzulässigen Probieren zur Verfügung zu stellen oder Droge zu riechen, und das Auflösungsverhalten steuernd. Zuckergüsse sind zu den Tabletten sowie zu den Polymerbeschichtungen sehr geläufig angewandt, die dauerhafter weniger Zeit raubend sind, weniger sperrig, und zuzutreffen. Die Polymerbeschichtungen werden häufig konstruiert, um im Magen-Darm-Kanal zu brechen, um Magenirritation zu vermeiden und Drogenaufnahme zu verbessern. Beschichtungskörnchen und andere Drogensubstanzen sind auch Schlüsselschritte in der Auslegung der Esteuertfreigabe und der mikroverkapselten Dosierungsformulare. FLUGHANDBUCH ist geläufig verwendet worden, um die Oberfläche von Beschichtungen und von Dünnfilmen mit Absetzungsparametern (wie Temperatur, Kinetik, Zusammensetzung, Usw.) und Leistung aufeinander zu beziehen. Geläufige Anwendungen von FLUGHANDBUCH, zum von Beschichtungen nachzuforschen bestehen, die Oberflächenmorphologie, die Rauheit, die Fläche, die kompositionelle Verteilung, die Härte und die Porosität auszuwerten. Änderungen dieser Eigenschaften sind auch in Bezug auf Aushärtung und Umgebung studiert worden. Abbildung 5 zeigt eine Tablettenbeschichtung dass Funktionen als Membran für Esteuertfreigabe Anwendungen, in denen Poren während des Membranauslaugungs- und -drogenfreigabeprozesses gebildet wurden. Die Porenzelle, die Rauheit und die Fläche der Beschichtung können durch das FLUGHANDBUCH leicht bestimmt werden. 
Abbildung 5. Tablettenbeschichtung, die komplexe Porenzelle zeigt. Oberflächenzelle, Rauheit und Fläche können leicht gekennzeichnet werden. 5ìm Scan. Beispielhöflichkeit von ALZA Corporation. Zusammenfassung FLUGHANDBUCH versieht pharmazeutische Forscher und Hersteller mit einer großen Vielfalt von Techniken, um die Schritte des Drogenformulierungsprozesses auszuwerten. Die Beispiele in diesem Artikel zeigen an, dass mit hochauflösender Darstellung in einer Luft und in den flüssigen Umgebungen, FLUGHANDBUCH Hilfsprogramm in der Studie von dynamischen Prozessen, von Fälschungsvariablen, von Teilverteilung und von Zellefunktion Verhältnissen gefunden hat. Mit seiner Fähigkeit für Techniken TappingMode und PhaseImaging, liefert FLUGHANDBUCH Informationen, die nicht durch andere analytische Techniken erworben werden können. So findet FLUGHANDBUCH zunehmenden Gebrauch in der Pharmaindustrie, die ohne Zweifel zu mehr Anwendungen und die Annahmen anderer SPM-Techniken führt. |