| 현미경 평가는 약 정립 프로세스에 있는 단계 후에 제약품의 디자인 그리고 평가를 위해 중요합니다. 원자 군대 현미경 검사법은 직접 (AFM) 주위와 액체 환경에 있는 해결책나노미터 에 subangstrom에 지상 구조물을 조사하기 기능을 제공하기 때문에, 약제 연구의 광범위에 적용되고, 그밖 일반적인 분석 기술에 강력한 보충을 전달합니다. 이 응용 주는 단단한 노출량 양식의 제조에 있는 약 결정 성장, 입자 특성 및 정제 코팅의 연구 결과에서 AFM의 사용을 기술합니다. 약제 연구에 사용되는 AFM 방법 AFM는 작고 검사해서, 일정한 군대를 유지하고 있는 동안 견본 표면을 통해 유연한 외팔보의 끝에 예리한 끝을 능력을 발휘합니다. 끝 모형은 애플리케이션 요건에 따라서 변화합니다, 그러나 전형적으로 5개에서 10 나노미터의 끝 반경이 있습니다. 기본적인 AFM 준비에서는, 압전 관 스캐너는 견본에 점방식 패턴에 있는 끝을 검사합니다. 끝 견본 상호 작용은 균열 포토다이오드 검출기에 외팔보의 뒤 떨어져 레이저를 반영해서 감시됩니다. 지난 몇십년에, 다양한 스캐닝 최빈값은 끝이 견본을 어떻게 검사하는지 통제하기 위하여 개발되었습니다. 접촉형과 TappingMode™는 작동의 더 일반적으로 사용한 AFM 기술의 2개입니다. 접촉형 접촉형 AFM에서는, 일정한 공가 편향도는 각 옆쪽 (X, Y) 지형도 작성 심상을에 스캐너 (z)를 형성하는 자료점 수직으로 되먹임 루프에 의해 유지됩니다. 스캐닝 도중 일정한 편향도를 유지해서, 일정한 수직력은 끝과 견본 사이에서 유지됩니다. 화상 진찰 도중 적용되는 군대는 0.1 그리고 100개의 nanonewtons 사이에서 전형적으로 구역 수색합니다. 접촉형은 넓은 채용 범위를 위해 유용한 증명하더라도, 때때로 상대적으로 연약한 견본에 어려움이 있습니다. TappingMode TappingMode AFM는 그것의 공명 주파수 (전형적으로 대략 300 킬로헤르츠)에 전류를 고주파로 변환시키고 불변의 것, 감쇠한 진폭을 가진 표면을 통해 검사 이루어져 있습니다 외팔보. 되먹임 루프는 지형도 작성 심상을 형성하기 위하여 (RMS) 대응하게 일정한 적용되는 군대를 유지하는 스캐닝 도중 스캐너를 수직으로 일정한 제곱 평균 제곱근 진폭을 유지합니다. TappingMode의 주요 이점은 접촉형 보다는 더 낮은 수직력으로 전형적으로 작동하다 입니다, 옆쪽, 몇몇 견본을 손상할 수 있는 전단력을 삭제하고. 화상 진찰 연약하고, 허약하고, 접착성 미립자 표면 따라서, TappingMode는 화상 진찰 연약하고, 허약하고, 접착성의, 미립자 표면을 위한 선호한 기술이 되었습니다. AFM의 처음 사용이 고해상도 지형도 작성 심상을 일으키기 위한 것이었더라도, 다수 관련 기술은 스캐닝 탐사기 현미경 검사법의 필드의 결과로 견본 표면의 물리와 물자 속성을, 공부하기 위하여 개발되었습니다 (SPM). 예를 들면, PhaseImaging™는 TappingMode 화상 진찰 도중 드라이브 신호에 관하여 전류를 고주파로 변환시키는 외팔보의 단계 래그를 지도로 나타내는 이루어져 있습니다. 이것은 점탄성, 접착, hydrophobicity 및 그밖 속성에 근거를 둔 지역을 분화할 수 있는 단계 지도와 더불어 지형도 작성 심상을 일으킵니다. 결정 성장 치료 에이전트는 약 납품을 위한 크리스탈 양식으로 일반적으로 형성됩니다. 3차원 지상 형태학에는 및 결정 구조에는 제조에 대한 극적인 효력, 납품의 용이함, 크리스탈 약 양식의 생물학적 이용 효능, 해체 비율 및 효험이 있습니다. 성장 프로세스를 맞추는 것은 적합하기 위하여 행동, 온도 PH 의 사격량과 같은 성장 매개변수를 요구하고, 부가적인 수준은 낙관될 필요가 있습니다. 결정화의 제자리 구상은 AFM에 의해 요구된 형태학을 일으키기에 있는 성장 조건을 낙관하고기 위하여, 뿐 아니라 성장 기계장치와 결점 대형을 공부하기 위하여 수행되었습니다. 예를 들면, 연구원은 깽깽 짖고 병동은 몇몇 인슐린 양식의 제자리 결정화 특성을 공부하기 위하여 AFM를 이용했습니다: 둔감한 인슐린, LysB28직업적인B29인슐린, ultralente 인슐린 및 인슐린 프로타민 복합물. 낮은 군대에 의하여 필요로 한 심상 때문에 인슐린 표면, 그(것)들은 결정화 주류에서 TappingMode 화상 진찰을 직접 사용했습니다. 숫자 1은 Lys 직업적인 인슐린에 11 시간 이상 관찰된 나선형 어긋나기의B28켜쌓기 자람을B29 보여줍니다. 
숫자 1. TappingMode 제자리 결정 성장 도중 Lys 직업적인 인슐린의 (001의B28)B29비행기의 AFM 화상 진찰. 화상 진찰 지역은 11 시간 기간에 1개의 교체를 완료하는 나선형 어긋나기의 주위에 중심에 있습니다. 심상은 1의 = 0의, 2의 = 3605의, 3의 = 7210의, 4의 = 10,815의, 5의 = 18,025의, 그리고 6의 = 40,590 초에 취득되었습니다. 1-3에서는, 끝에 의해 의도적으로 형성하는 표시된 결점 (1) 120 분 안에 고쳐집니다. 4-6에서는, 인슐린 골재는 성장하고 있는 테라스로 통합되지 않는 공허를 형성합니다. 5ìm 검사. C. Yip 의 토론토 대학의 심상 의례. 테라스는 Lys 마름모 직업적인 인슐린의 인슐린 hexamer의 c 축선 간격으로 일관된 고도 대략 30의 옹스트롬을B28측정합니다B29 . 제자리의 결정화 행동을 관찰하는 것은 성장율을 결정하고 즉시에 있는 결점 대형을 관찰하게 가능하게 했습니다. 단계 전진은 초당 대략 5개 단위 세포 (-6 Lys 15 직업적인 hexamers)의 부착에 대응하는 초당 2개 x 10 마이크로미터에B28일어나기 위하여B29관찰되었습니다. 결점은 나쁜 기동성 때문에 결정 구조를 제대로 맞출 수 없습니다 큰 인슐린 골재에 기인하는 것처럼 보여, 따라서 성장하고 있는 테라스에 있는 탈구 그리고 공허를 형성하. 이 관측은 Lys 직업적인 인슐린과 사납 모형 돼지/둔감한B28인슐린B29사이 성장 특성에 있는 다름을 공부하기 위하여 수행되었습니다. LysB28직업적인B29인슐린은 돼지/B 사슬에 있는 C Terminus에 순서 역환 때문에 둔감한 인슐린 사납 모형과 다릅니다. 이 순서 역환은 더 나은 해체 속성을 위한 인슐린 단위체 협회를 감소시키기 위하여 디자인되었습니다. 그러나, 순서 역환은 또한 AFM에 의해 관찰되는 것과 같이 결정화 행동에 있는 다름을 일으켰습니다. LysB28직업적인B29인슐린에는 더 작은 부착 에너지 (_Gk)가 있기 위하여 보이고, 좀더 (001의) 비행기에 있는 나선형 어긋나기, 더 큰 테라스 폭 및 지속적인 공석을 돌았습니다. 이 다름에는 치료 에이전트로 수정같은 질과 그것의 행동에 중요한 영향이 있을 수 있습니다. 동질다상 약 물질의 기능은 1개 크리스탈 양식으로 형성하는 동질다상에게 불립니다. 다른 다형은 가용성, 해체, 흡착, 융해점 및 안정성에 영향을 미치는 다른 물리 화학적인 속성을 소유합니다. 따라서, 다형태 특성은 제약 산업에 있는 높은 제품 품질 그리고 재현성 유지에 있는 중요한 매개변수입니다. 에서 깽깽 짖거든 상기 토론된 인슐린에 병동의 연구 결과는 화상 진찰에 의하여 결정 구조를 지도로 나타내기 위하여 AFM를 이용해서, 인슐린의 다형태 양식 모든 3개 차원에 있는 분자 격자 간격 확인되었습니다. Nottingham의 대학에, Danesh와 협력자는 PhaseImaging 향상된 약 시메티딘의 다형의 배급을 확인하고 지도로 나타내기 위하여 기술을 이용했습니다. 군대 상호 작용 (진폭 단계 거리 관계) 그 때 hydrophobicity에 있는 다름에 근거를 둔 다형을 확인하기 위하여 연구되었습니다. 숫자 2에서는, 시메티딘 다형 A와 B는 지형도 작성 심상에서 쉽게 구별되지 않습니다, 그러나 그들의 배급은 단계 심상에서 쉽게 성격을 나타냅니다. 단계 심상에 있는 대조는 거의 확실하게 모세관 군대에 있는 변이 때문에 끝 견본 상호 작용에 있는 다름을 일으키는 다형 사이 hydrophobicity에 있는 다름 때문이. 이 대조는 (plasmaetched) 친수성의와 소수성 (alkylsilane) functionalized 탐사기를 가진 실험해서 조사되었습니다. 
친수성 탐사기를 가진 PhaseImaging의 수행되는 약 시메티딘의 다형태 양식 A와 B의 숫자 2. 배급. (맞은) 단계 심상은 (어두운) TappingMode 지형도 작성 심상에서 분명하지 않은 (B (가벼운) 다형의 배급을과 A 떠났습니다 보여줍니다). 단계 심상 대조는 hydrophobicity에 있는 다름 때문이. 4ìm 검사. C. 로버트 의 Nottingham의 대학의 심상 의례. 입자 단단한 노출량 양식의 생산은 0.1에서 10 마이크로미터의 규모 내의 입자로 약의 대형으로 일반적으로, 전형적으로 시작됩니다. 이 입자의 특성은 그들의 형태학부터 약 정립, 규모의 앞에 중요할, 모양은 제조공정에 관하여 정보를 제공할 수 있습니다. 입자 크기에는 또한 영향 해체 비율, 생물학적 이용 효능, 만족한 균등성, 안정성, 짜임새, 교류 특성 및 침전 비율에 보이고, 이렇게 정립과 치료 효율성에 대한 중요한 효력이 있습니다. 통용되는 많은 방법이 동적인 가벼운 뿌리 및 레이저 회절 같이 빛 뿌리 기술과 같은 입자를 조사하기 위하여 있습니다. 그러나, 이 기술은 많은 입자 크기 특성의 배급을 제공하기 위하여 입자를 간색합니다. 수시로 입자를 공부하는 것이 개별적으로 입자 시스템지 이해에 있는 중요한 단계가 되는 케이스가 있습니다. 직접 개별적인 입자 공부를 위한 1개의 일반적인 방법은 전송 전자 현미경 검사법입니다 (TEM). 그러나, 수시로 TEM를 위한 소립자의 견본 준비는 도전 적이고 시간이 걸립니다. AFM는 성공적으로 약제 제조공정 및 행동 속성에 그들의 형태학을 상관하기 위하여 입자를 직접 검토했습니다. 숫자 3은 약 입자 형태학을 성격을 나타내기 위하여 AFM를 사용례를 보여줍니다. 약 입자는 입자 크기에 약 결정을 맷돌로 갈아서 전통적으로 micronization 또는 살포 건조 기술로 10 미만 마이크로미터 형성됩니다. 
숫자 3. 고도 (좌 란)와 micronization와 SEDS에 의해 약 입자로 형성되는 단계 (paracetamol의 맞은 란) 심상. 숫자 3-1: 크리스탈 얇은 판자를 보여주는 처리되지 않는 시작 물자. 숫자 3-2: 거칠고, 불규칙한 구조물을 보여주는 미소화된 입자. 숫자 3-3: 0.9nm 크리스탈 단계를 가진 정규, 매끄러운 구조물을 보여주는 SEDS 입자. 숫자 3-4: 시작 물자, 미소화된 입자 및 SEDS 입자의 소밀. Patel, Davies 및 로버트 의 분자 단면도, UK의 심상 의례; 그리고 Palakodaty, Gilbert 의 요크, Bradford 입자 디자인 주식 회사, UK. 그러나, 문제는 배치 에 배치 변이, 잔여 용매 및 분말 안정성에 영향을 미치고 흐를 수 있는 정체되 비용이 부과된 입자 때문에 이 기술에서 유래할 수 있습니다. 임계초과 액체 (SEDS)를 거쳐 입자 대형에 의하여 불린 해결책에 의하여 강화된 분산의 다른 방법은 이 문제의 많은 것을 극복하고 입자 크기, 모양 및 형태학의 추가 통제를 제공합니다. 숫자 3-1에 있는 최고 좌 AFM 심상은 크리스탈 테라스가 보일 수 있는 paracetamol의 시작 원료를 보여줍니다. micronization와 SEDS에 의해 형성된 입자의 심상은 숫자에서 3-2와 3-3 각각 보입니다. 미소화된 입자 미소화한 입자는, SEDS 입자에는 대략 10 마이크로미터의 정규 모양 그리고 규모가 있더라도 반면, 처리되지 않는 시작 물자에서 소밀에 있는 감소를 크기가 달라지고 상당량의 표면 거칠기에 불규칙하 보여줍니다 (숫자 3-4의 오른쪽 밑바닥 심상을 보십시오). AFM를 통해서 보이는 것과 같이, SEDS에 의해 일어난 매끄럽게하는것 표면 및 정규 모양은 미소화한 물자로 부닥친 배치 에 배치 변이 및 정전하 문제를 감소시켜야 하고, 뿐 아니라 입자의 교류 속성을 향상합니다. 과립 일단 약이 미립자 양식에 있으면, 과립으로 약 입자를 결합제, 희석액과 섞고, 에이전트를 붕괴해서 수시로 형성됩니다. 젖은 육아 발생 프로세스는 젖은 질량을 요구한 매쉬의 크기의 경계진 체를 통해서 통과하고, 과립을 말리는 혼합물에 액체 바인더 또는 접착제를 추가하는 이루어져 있습니다. 유래 과립은 약간 밀리미터의 범위 안에 전형적으로 이고, 교류 속성에 있는 개선 뿐 아니라 입자에 관하여 화학과 물리적인 안정성을 보여줍니다. AFM는 과립의 형태학 그리고 계속 제조공정 도중 근본적인 물리 화학 및 기계 프로세스에 그들의 지상 구조물을 상관하기 위하여 소밀을 성격을 나타내기에서 아주 성공적 입니다 (숫자 4)를 보십시오. 
숫자 4. 카페인, 유당 및 중합체의 젖은 과립의 지상 형태학. 소밀 측정은 대형 프로세스 및 물리 화학적인 속성에 관하여 정보를 제공합니다. 삽입물 심상 - (남겨두는) 진폭과 고도 (적당한) 심상. 5ìm 검사. T. Li, K.R. Morris, 및 K. Park 의 퍼듀 대학교의 심상 의례. 코팅 각종 목적을 이루기 위하여 정제에 적용될 수 있는 많은 코팅이 있습니다. 약제 코팅의 일반적인 용도는 약을 공기와 습도에서 보호하고, 방벽을 이의가 있는 취미에 제공하거나 약을 냄새맡고 이루어져 있어, 통제하 해체 행동을. 설탕 코팅은 정제, 뿐 아니라 적용하기 위하여 더 튼튼하고, 보다 적게 부피가 큰, 보다 적게 시간이 걸리는 중합체 코팅에 아주 일반적으로 적용됩니다. 중합체 코팅은 소화 기관에서 위장 자극을 피하고 약 흡착을 향상하기 위하여 파열하도록 수시로 디자인됩니다. 코팅 과립과 그밖 약 물질은 또한 통제되 방출과 microencapsulated 노출량 양식의 디자인에 있는 중요한 단계입니다. AFM는 공술서 매개변수 (온도 비율, 구성, 계속 등등과 같은) 및 성과에 코팅과 박막의 표면을 상관하기 위하여 일반적으로 이용됩니다. 코팅을 조사하는 AFM의 일반적인 응용은 지상 형태학, 소밀, 표면, 구성 배급, 경도 및 유공성을 평가하는 이루어져 있습니다. 이 속성의 변경은 또한 노후화와 환경에 관하여 공부되었습니다. 숫자 5는 숨구멍이 막 거르 및 약 방출 프로세스 도중 형성된 통제되 방출 응용을 위한 막으로 정제 코팅을 기능 보여줍니다. 코팅의 세공 구조, 소밀 및 표면은 AFM에 의해 쉽게 결정될 수 있습니다. 
복잡한 세공 구조를 보여주는 숫자 5. 정제 코팅. 지상 구조물, 소밀 및 표면은 쉽게 성격을 나타낼 수 있습니다. 5ìm 검사. ALZA Corporation의 견본 의례. 개요 AFM는 다양한 기술을 약제 연구원 및 약 정립 프로세스의 단계를 평가하기 위하여 제조자에게 제공합니다. 이 약품에 있는 보기는 공기와 유동성 환경에 있는 고해상도 화상 진찰로, AFM가 동적 과정, 제작 가변, 구성요소 배급 및 구조물 기능 관계의 연구 결과에 있는 공용품을 찾아냈다는 것을 표시합니다. TappingMode와 PhaseImaging 기술을 위한 그것의 기능에, AFM는 그밖 분석 기술로 습득될 수 없는 정보를 제공합니다. 따라서, AFM는 그밖 SPM 기술의 추가 응용 그리고 채용으로 의심할 여지없이 이끌어 낼 제약 산업에 있는 증가 사용을 찾아내고 있습니다. |