| De Microscopische evaluatie is belangrijk voor het ontwerp en de evaluatie van een farmaceutisch product na de stappen in het proces van de drugformulering. Aangezien de atoomkrachtmicroscopie (AFM) de capaciteit verstrekt direct om te onderzoeken oppervlaktestructuur bij nanometer-aan resolutie in omringende en vloeibare milieu's, is het toegepast op een brede waaier van farmaceutisch onderzoek, en geleverd een krachtige aanvulling aan andere gemeenschappelijke analytische technieken. Deze toepassingsnota beschrijft het gebruik van AFM van de studies van de groei van het drugkristal, deeltjeskarakterisering, en tabletdeklagen in de vervaardiging van stevige doseringsvormen. Methodes AFM Voor Farmaceutisch Onderzoek worden Gebruikt dat AFM wordt uitgevoerd door een scherp uiteinde op het eind van een flexibele cantilever over een steekproefoppervlakte af te tasten, terwijl het handhaven van een kleine, constante kracht. De types van Uiteinde variëren afhankelijk van toepassingsvereisten, maar zij hebben typisch een eindstraal van 5 tot 10 nanometers. In een basisopstelling AFM, tast een piezoelectric buisscanner het uiteinde in een roosterpatroon over af de steekproef. De uiteinde-Steekproef interactie wordt gecontroleerd door een op laser van de rug van de cantilever op een spleet-fotodiode detector te wijzen. In De Loop Van de afgelopen verscheidene decennia, zijn een verscheidenheid van aftastenwijzen ontwikkeld om te controleren hoe het uiteinde de steekproef aftast. De wijze en TappingMode™ van het Contact zijn twee van de meer in het algemeen gebruikte technieken AFM van verrichting. De Wijze van het Contact Op contactwijze AFM, wordt een constante cantileverafbuiging gehandhaafd door terugkoppelt lijn die verticaal de scanner (z) op elk zij (X, Y) gegevenspunt beweegt om het topografische beeld te vormen. Door een constante afbuiging tijdens aftasten te handhaven, wordt een constante verticale kracht gehandhaafd tussen het uiteinde en de steekproef. De Toegepaste krachten tijdens weergave strekken zich typisch tussen 0.1 en 100 nanonewtons uit. Hoewel de contactwijze voor een brede waaier van toepassingen nuttig is gebleken, heeft het soms moeilijkheid op vrij zachte steekproeven. TappingMode TappingMode AFM bestaat uit het oscilleren van de cantilever bij zijn resonantiefrequentie (typisch ongeveer 300 kilohertz) en het aftasten over de oppervlakte met een constante, getemperde omvang. Koppel lijn terug handhaaft een constante meetkundig gemiddelde (RMS)omvang door de scanner tijdens aftasten verticaal te bewegen, dat navenant een constante toegepaste kracht handhaaft om een topografisch beeld te vormen. Het belangrijkste voordeel van TappingMode is dat het typisch met een lagere verticale kracht dan contactwijze werkt, en het elimineert de zijde, scheerbeurtkrachten die sommige steekproeven kunnen beschadigen. De Zachte, Breekbare, Zelfklevende en Corpusculaire Oppervlakten van de Weergave Aldus, is TappingMode de aangewezen techniek voor weergave zachte, breekbare, zelfklevende, en corpusculaire oppervlakten geworden. Hoewel het aanvankelijke gebruik van AFM high-resolution topografische beelden moest veroorzaken, zijn een aantal verwante technieken ontwikkeld om de fysieke en materiële eigenschappen van steekproefoppervlakten te bestuderen, voortvloeiend op het gebied van de microscopie van de aftastensonde (SPM). Bijvoorbeeld, bestaat PhaseImaging™ uit het in kaart brengen van de fasevertraging van de oscillerende cantilever met betrekking tot het aandrijvingssignaal tijdens weergave TappingMode. Dit veroorzaakt een topografisch die beeld samen met een fasekaart die gebieden kan onderscheiden op visco-elasticiteit, adhesie, hydrophobicity, en andere eigenschappen worden gebaseerd. De Groei van het Kristal De Therapeutische agenten worden algemeen gevormd in kristallijne vormen voor druglevering. De Driedimensionele oppervlaktemorfologie en de kristalstructuur hebben een dramatisch effect op de vervaardiging, gemak van levering, biologische beschikbaarheid, ontbindingstarief, en doeltreffendheid van kristallijne drugvormen. De groei te maken wenste het proces om te passen gedrag, de groeiparameters zoals temperatuur, pH, concentratie, en de bijkomende niveaus moeten worden geoptimaliseerd. De visualisatie In situ van kristallisatie is geleid door AFM om de de groeivoorwaarden te optimaliseren in het veroorzaken van de gewenste morfologie, evenals de groeimechanismen en tekortvorming te bestuderen. Bijvoorbeeld, hebben de onderzoekers Yip en de Afdeling AFM aan kenmerken de in situ van de studiekristallisatie van verscheidene insulinevormen gebruikt: runder insuline, ProB28insulineB29Lys, ultralente insuline, en insuline-protaminecomplexen. wegens de lage krachten vereiste aan beeld de insulineoppervlakte, gebruikten zij direct weergave TappingMode in de kristallisatiealcoholische drank. Figuur 1 toont de epitaxial groei van een schroefdislocatie die meer dan 11 uren op ProinsulineB28LysB29 werd waargenomen. 
Figuur 1. Weergave de In situ van TappingMode AFM van het (001) vliegtuig van ProB28insulineB29Lys tijdens de kristalgroei. Het weergavegebied is gecentreerd rond een schroefdislocatie die één omwenteling over een 11 uurperiode voltooit. De Beelden werden verworven bij 1 = 0, 2 = 3605, 3 = 7210, 4 = 10.815, 5 = 18.025, en 6 = 40.590 seconden. In 1-3, wordt een duidelijk die tekort (1) opzettelijk door het uiteinde wordt gevormd hersteld binnen 120 minuten. In 4-6, vormt een insulinecomplex een leegte die niet in de het groeien terrassen wordt opgenomen. 5ìm aftasten. De hoffelijkheid van Beelden van C. Yip, Universiteit van Toronto. De terrassen meten ongeveer 30 ångström in hoogte, die met c-as het uit elkaar plaatsen van de insuline hexamer van rhombohedral Proinsuline LysB28verenigbaarB29 is. Het Waarnemen van het kristallisatiegedrag maakte het mogelijk in situ om groeipercentages te bepalen en tekortvorming in real time waar te nemen. Vordering van de Stap werd waargenomen om bij 2 x 10 micrometers-6 per seconde voor te komen, die aan de gehechtheid van ongeveer vijf eenhedencellen (15 ProhexamersB28LysB29) per seconde beantwoordt. De Tekorten schenen om door grote insulinecomplexen worden veroorzaakt die zich behoorlijk op de kristalstructuur niet konden richten toe te schrijven aan slechte mobiliteit, waarbij dislocaties en leegten in de het groeien terrassen worden gevormd. Deze observaties werden geleid aan studieverschillen in de groeikenmerken tussen ProB28insulineB29Lys en wild-type varkens/runderinsuline. VerschiltB28de ProB29insuline van Lys van wild-type varkens/runderinsuline toe te schrijven aan een opeenvolgingsinversie bij het c-Eindpunt in de B-Ketting. Deze opeenvolgingsinversie werd ontworpen om de vereniging van het insulinemonomeer voor betere ontbindingseigenschappen te verminderen. Nochtans, veroorzaakte de opeenvolgingsinversie ook verschillen in kristallisatiegedrag, zoals die door AFM wordt waargenomen. Werd de ProB28insulineB29van Lys getoond om kleinere gehechtheidsenergieën (_Gk), meer rond gemaakte schroefdislocaties, grotere terrasbreedten, en meer blijvende vacatures in het (001) vliegtuig te hebben. Deze verschillen kunnen significante invloed op de kristalkwaliteit en op zijn gedrag als therapeutische agent hebben. Polymorfisme De capaciteit van een drugsubstantie zich wordt in meer dan één kristallijne vorm te vormen genoemd polymorfisme. Verschillende polymorphs bezitten verschillende fysico-chemische eigenschappen, die oplosbaarheid, ontbinding, adsorptie, smeltpunt, en stabiliteit beïnvloeden. Aldus, is de veelvormige karakterisering een belangrijke parameter in het handhaven van hoge productkwaliteit en reproduceerbaarheid in de farmaceutische industrie. In hierboven de besproken Yip en studie van de Afdeling over insuline, werden de veelvormige vormen van insuline geïdentificeerd door AFM te gebruiken om de kristalstructuur door weergave in kaart te brengen de moleculaire roostertussenruimtes in alle drie afmetingen. Bij de Universiteit van Nottingham, gebruikten Danesh en de medewerkers de geavanceerde techniek PhaseImaging om de distributie van polymorphs van drugcimetidine te identificeren en in kaart te brengen. De kracht-Interactie studies (amplitude-phase afstandsverhoudingen) werden toen uitgevoerd die polymorphs te identificeren op verschillen in hydrophobicity wordt gebaseerd. In figuur 2, cimetidine worden polymorphs A en B niet gemakkelijk onderscheiden in het topografische beeld, maar hun distributie wordt gemakkelijk gekenmerkt in het fasebeeld. Het contrast in de fasebeelden is het waarschijnlijkst toe te schrijven aan de verschillen in hydrophobicity tussen polymorphs, die een verschil in uiteinde-steekproef de interactie toe te schrijven aan variaties in capillaire kracht veroorzaakt. Dit contrast werd onderzocht door het experiment met hydrofiel te leiden (plasmaetched) en hydrophobic (alkylsilane) functionalized sondes. 
Figuur 2. Distributie van veelvormige die vormen A en B van drugcimetidine door PhaseImaging met hydrofiele sondes wordt geleid. Het (juiste) fasebeeld toont de distributie van polymorphs (van donkere) A en van B (licht) die niet duidelijk in het topografische beeld TappingMode (links) zijn. Het contrast van het fasebeeld is toe te schrijven aan verschillen in hydrophobicity. 4ìm aftasten. De hoffelijkheid van Beelden van C. Roberts, Universiteit van Nottingham. Deeltjes De Productie van stevige doseringsvormen begint algemeen met de vorming van de drug in deeltjes, typisch binnen de grootte van 0.1 tot 10 micrometers. De Karakterisering van deze deeltjes kan belangrijk zijn alvorens de drugformulering sinds hun morfologie, grootte, en vorm informatie over het productieproces kan verstrekken. De grootte van het Deeltje is ook getoond om ontbindingstarief, biologische beschikbaarheid, inhoudsuniformiteit, stabiliteit, textuur, stroomkenmerken, en sedimentatietarieven te beïnvloeden, en gehad zo een significant effect op formulering en therapeutische efficiency. Er zijn vele die methodes algemeen worden gebruikt om deeltjes te onderzoeken, zoals licht-verspreidt technieken zoals dynamische het lichte verspreiden zich en laserdiffractie. Nochtans, deze techniekensteekproef een groot aantal deeltjes om een distributie van deeltjesgrootte of kenmerken te verstrekken. Er zijn vaak gevallen waar het bestuderen van de deeltjes individueel een zeer belangrijke stap in het begrip van een deeltjessysteem wordt. Één gemeenschappelijke methode om individuele deeltjes direct te bestuderen is transmissieelektronenmicroscopie (TEM). Nochtans, vaak is de steekproefvoorbereiding van kleine deeltjes voor TEM uitdagend en tijdrovend. AFM heeft met succes farmaceutische deeltjes direct onderzocht om hun morfologie met het productieproces en de gedragseigenschappen te correleren. Figuur 3 toont een voorbeeld om AFM te gebruiken om de morfologie van het drugdeeltje te kenmerken. De deeltjes van de Drug worden traditioneel gevormd door een drugkristal aan partikelgroottes te malen minder dan 10 micrometers door micronization of spray-drying technieken. 
Figuur 3. Hoogte (verlaten kolom) en fase (juiste die kolom) beelden van paracetamol in drugdeeltjes door micronization en SEDS worden gevormd. Figuur 3-1: ruw beginnend materiaal die kristallijne lamellen tonen. Figuur 3-2: micronized deeltje die ruwe, onregelmatige structuur tonen. Figuur 3-3: Deeltjes SEDS die regelmatige, vlotte structuur met 0.9nm kristallijne stappen tonen. Figuur 3-4: Ruwheid van beginnend materiaal, micronized deeltje, en deeltje SEDS. De hoffelijkheid van Beelden van Patel, Davies, en Roberts, Moleculaire Profielen, het UK; en Palakodaty, Gilbert, York, Bradford Particle Design Ltd., het UK. Nochtans, kunnen de problemen uit deze technieken gepaste partij-aan-partij variaties, overblijvende oplosmiddel, en statisch-statically-charged deeltjes voortvloeien die poederstabiliteit en stroom kunnen beïnvloeden. Een Andere methode van deeltjesvorming geroepen oplossing verbeterde verspreiding door overkritische vloeistoffen (SEDS) overwint veel van deze problemen en verstrekt meer controle van de deeltjesgrootte, de vorm, en de morfologie. Het hoogste linkerbeeld AFM in figuur 3-1 toont de beginnende grondstof van paracetamol waarin de kristallijne terrassen kunnen worden gezien. De Beelden van deeltjes door micronization en SEDS worden gevormd worden respectievelijk getoond in cijfers 3-2 en 3-3 die. Micronized Deeltjes De micronized deeltjes variëren in grootte en zijn onregelmatig met een significante hoeveelheid oppervlakteruwheid, terwijl, de deeltjes SEDS een regelmatige vorm en een grootte van ongeveer 10 micrometers, hebben en een vermindering van ruwheid van het ruwe beginnende materiaal tonen (zie het bodem juiste beeld van figuur 3-4). Zoals getoond door AFM, zouden de meer vlote oppervlakten en de regelmatige die vormen door SEDS worden veroorzaakt partij-aan-partij variaties en statische die de lastenproblemen moeten verminderen met de micronized materialen worden de ontmoet, evenals de stroomeigenschappen van de deeltjes verbeteren. Korrels Zodra de drug in corpusculaire vorm is, wordt het vaak gevormd in een korrel door de drugdeeltjes te mengen met bindmiddelen, verdunners, en agenten te desintegreren. Het natte korrelingsprocédé bestaat uit het toevoegen van een vloeibare bindmiddel of een kleefstof aan het mengsel, het overgaan van de nat gemaakte massa door een het schermzeef van de gewenste maaswijdte, en het drogen van de korrels. De resulterende korrels zijn typisch in de waaier van een paar millimeter, en tonen verbeteringen van stroomeigenschappen evenals chemische en fysieke stabiliteit met betrekking tot deeltjes. AFM is zeer succesvol in het kenmerken van de morfologie en de ruwheid van korrels om hun oppervlaktestructuur met de onderliggende fysico-chemische en mechanische processen tijdens het productieproces (zie figuur 4) te correleren geweest. 
Figuur 4. De morfologie van de Oppervlakte van een natte korrel van cafeïne, lactose, en polymeren. De metingen van de Ruwheid verstrekken informatie over het vormingsproces en de fysico-chemische eigenschappen. De beelden van het Bijvoegsel het juiste) beeld - (van de verlaten) Omvang en van de Hoogte (. 5ìm aftasten. De hoffelijkheid van het Beeld van T. Li, K.R. Morris, en K. Park, Universiteit Purdue. Deklagen Er zijn vele deklagen die op tabletten kunnen worden toegepast om diverse doeleinden te dienen. Het Gemeenschappelijke gebruik van farmaceutische deklagen bestaat uit het beschermen van de drug tegen lucht en vochtigheid, het verstrekken van een barrière aan het laakbare proeven of het ruiken van drug, en het controleren van het ontbindingsgedrag. De deklagen van de Suiker worden zeer algemeen toegepast op tabletten, evenals polymeerdeklagen, die om duurzamer, minder omvangrijk, en minder tijdrovend zijn van toepassing te zijn. De polymeerdeklagen worden vaak ontworpen in het maagdarmkanaal verbreken om maagirritatie te vermijden en drugadsorptie te verbeteren. De korrels van de Deklaag en andere drugsubstanties zijn ook zeer belangrijke stappen in het ontwerp van controleren-versie en microencapsulated doseringsvormen. AFM is gebruikt algemeen om de oppervlakte van deklagen en dunne films met depositoparameters (zoals temperatuur, tarief, samenstelling, enz.) en prestaties te correleren. De Gemeenschappelijke toepassingen van AFM om deklagen te onderzoeken bestaan uit de evaluatie van de oppervlaktemorfologie, de ruwheid, de oppervlakte, de samenstellingsdistributie, de hardheid, en de poreusheid. De Veranderingen van deze eigenschappen zijn ook bestudeerd met betrekking tot het verouderen en milieu. Figuur 5 toont een tabletdeklaag dat functies als membraan voor controleren-versietoepassingen waarin de poriën tijdens het membraan het uitlogen en proces van de drugversie werden gevormd. De de de poriestructuur, ruwheid, en oppervlakte van de deklaag kunnen gemakkelijk door AFM worden bepaald. 
Figuur 5. De deklaag die van de Tablet complexe poriestructuur tonen. De structuur, de ruwheid, en de oppervlakte van de Oppervlakte kunnen gemakkelijk worden gekenmerkt. 5ìm aftasten. De hoffelijkheid van de Steekproef van Bedrijf ALZA. Samenvatting AFM voorziet farmaceutische onderzoekers en fabrikanten van een grote verscheidenheid van technieken om de stappen van het proces van de drugformulering te evalueren. De voorbeelden in dit artikel wijzen erop dat met high-resolution weergave in lucht en vloeibare milieu's, AFM nut in de studie van dynamische processen, vervaardigingsvariabelen, componentendistributie, en structuur-functie verhoudingen heeft gevonden. Met zijn vermogen voor technieken TappingMode en PhaseImaging, verstrekt AFM informatie die niet door andere analytische technieken kan worden verworven. Aldus, vindt AFM stijgend gebruik in de farmaceutische industrie, die ongetwijfeld op meer toepassingen en goedkeuring van andere technieken SPM zal leiden. |