| Микроскопическая оценка важна для конструкции и оценки фармацевтического продукта после шагов в процесс образования снадобья. В Виду Того Что атомная микроскопия усилия (AFM) обеспечивает способность сразу расследовать поверхностную структуру на нанометр-к-subangstrom разрешении в окружающих и жидкостных окружающих средах, она прикладной к широкому диапазону фармацевтического исследования, и поставляет мощный комплект к другим общим аналитически методам. Это примечание по применению описывает пользу AFM от изучений выращивания кристаллов снадобья, характеризации частицы, и покрытий таблетки в изготовлении твердых форм дозировки. Методы AFM Используемые Для Фармацевтического Исследования AFM выполнен путем просматривать острую подсказку на конце гибкого cantilever через поверхность образца, пока поддерживающ малое, постоянная сила. Типы Подсказки меняют в зависимости от прикладных требований, но они типично имеют радиус конца 5 до 10 нанометров. В основном настроении AFM, пьезоэлектрический блок развертки пробки просматривает подсказку в картине растра над образцом. взаимодействие Подсказк-Образца проконтролировано путем отражать лазер с задней части cantilever на детектор разделени-фотодиода. Над прошлым несколько десятилетий, разнообразие режимы скеннирования были начаты для того чтобы контролировать как подсказка просматривает образец. Режим Контакта и TappingMode™ 2 из более обыкновенно используемых методов AFM деятельности. Режим Контакта В режиме контакта AFM, постоянн консольное отклонение поддержано цепью обратной связи которая двигает блок развертки вертикально (Z) на каждое боковое (X, Y) частное значение для того чтобы сформировать топографическое изображение. Путем поддержание постоянн отклонения во время скеннирования, постоянн вертикальное усилие поддержано между подсказкой и образцом. Прикладные усилия во время воображения типично колебаются между 0,1 и 100 nanonewtons. Хотя режим контакта доказал полезное для широкого диапазона применений, он иногда имеет затруднение на относительно мягких образцах. TappingMode TappingMode AFM состоит из осциллировать cantilever на своей частоте резонанса (типично около 300 килогерцах) и просмотреть через поверхность с константой, амортизированной амплитудой. Цепь обратной связи поддерживает постоянн амплитуду (RMS) среднего квадратического путем двигать блок развертки вертикально во время скеннирования, которая соответственно поддерживает постоянн прикладное усилие для того чтобы сформировать топографическое изображение. Главное преимущество TappingMode что оно типично работает с более низким вертикальным усилием чем режим контакта, и оно исключает боковую часть, усилия ножниц которые могут повредить некоторые образцы. Поверхности Воображения Мягкие, Утлые, Слипчивые и Частичные Таким Образом, TappingMode стало предпочитаемым методом для поверхностей воображения мягких, утлых, слипчивых, и частичных. Хотя начальная польза AFM была произвести изображения высок-разрешения топографические, несколько родственных методов были начаты для того чтобы изучить физические и материальные свойства поверхностей образца, приводящ к в поле микроскопии зонда скеннирования (SPM). Например, PhaseImaging™ состоит из отобразить запаздывание участка осциллируя cantilever по отношению к сигналу привода во время воображения TappingMode. Это производит топографическое изображение вместе с картой участка которая может продифференцировать зоны основанные на вискоэластичности, прилипании, hydrophobicity, и других свойствах. Выращивание Кристаллов Терапевтические агенты обыкновенно сформированы в кристаллические формы для поставки снадобья. Трехмерное поверхностное словотолкование и кристаллическая структура имеют драматическое влияние на изготовлении, легкость поставки, bioavailability, тариф растворения, и эффективность кристаллических форм снадобья. Портняжничать процесс роста для приспособления пожелал поведение, параметры роста как температура, пэ-аш, концентрация, и аддитивным уровням нужно быть оптимизированным. В situ визуализирование кристаллизации было дирижировано AFM для того чтобы оптимизировать условия роста в производить пожеланное словотолкование, так же, как изучить механизмы роста и образование дефекта. Например, исследователя Yip и Палата использовала AFM для того чтобы изучить в характеристиках кристаллизации situ нескольких форм инсулина: bovine инсулин, инсулинB28LysB29Профессиональный, инсулин ultralente, и комплексы инсулин-protamine. Должно к низкими изображению необходимы усилиями поверхность инсулина, они использовали воображение TappingMode сразу в ликере кристаллизации. На Диаграмму 1 показано эпитаксиальный рост вывихивания винта которое наблюдалось над 11 часом на инсулинеB28LysB29 Профессиональном. 
Диаграмма 1. В воображении TappingMode AFM situ (001) плоскости инсулинаB28LysB29Профессионального во время выращивания кристаллов. Зона воображения сконцентрирована вывихивание винта которое выполняет одно вращение над периодом 11 часа. Изображения были приобретены на 1 = 0, 2 = 3605, 3 = 7210, 4 = 10.815, 5 = 18.025, и 6 = 40.590 секундах. В 1-3, дефект (маркированный 1) преднамеренно сформировано подсказкой ремонтирует не познее 120 минут. В 4-6, компосит инсулина формирует свободное пространство которое не включено в растущие террасы. развертки 5ìm. Учтивость Изображений C. Yip, Университета Торонто. Террасы измеряют приблизительно 30 ангстромов в высоте, которая последовательна с дистанционированием c-оси hexamer инсулина rhombohedral инсулинаB28LysB29 Профессионального. Наблюдать поведением кристаллизации в situ сделал его возможной определить темпы роста и наблюдать образование дефекта в реальное временя. Наблюдалось, что произошло выдвижение Шага на 2 x 10-6 микрометрах в секунду, которое соответствует к приложению приблизительно 5 клеток блока (15 hexamersB28LysB29Профессиональных) в секунду. Изменяет похоже как причиненное большими компоситами инсулина которые были неспособны выровнять правильно с кристаллической структурой должной к плохой удобоподвижности, таким образом формирующ вывихивания и свободные пространства в растущих террасах. Эти замечания были дирижированы для того чтобы изучить разницы в характеристиках роста между инсулиномB28LysB29Профессиональный и инсулином одичал-типа porcine/bovine. ИнсулинB28LysB29Профессиональный отличает от одичал-типа porcine/bovine инсулина должного к завороту последовательности на C-Terminus в B-Цепи. Этот заворот последовательности был конструирован для уменьшения ассоциации мономера инсулина для более лучших свойств растворения. Однако, заворот последовательности также произвел разницы в поведении кристаллизации, как наблюдал AFM. Был показаны, чтоB28B29имел более малые энергии приложения (_Gk), больше округлил инсулин Lys Профессиональный вывихивания винта, более большие ширины террасы, и более упорние вакансии в плоскости (001). Эти разницы могут иметь значительно влияние на кристаллическом качестве и на своем поведении как терапевтический агент. Полиморфизм Способность вещества снадобья сформировать в больше чем одну кристаллическую форму вызвана полиморфизмом. Различные полиморфы обладают различными physicochemical свойствами, которые влияют на растворимость, растворение, адсорбцию, точку плавления, и стабилность. Таким Образом, polymorphic характеризация важный параметр в поддержании высоких качества продукции и воспроизводимости в фармацевтической промышленности. В Yip и изучение Палаты на инсулине обсуженное выше, polymorphic формы инсулина было определено путем использование AFM для того чтобы отобразить кристаллическую структуру воображением молекулярные дистанционирования решетки в всех 3 размерах. На Университете Ноттингем, Danesh и сотрудники использовали предварительный метод PhaseImaging для того чтобы определить и отобразить распределение полиморфов cimetidine снадобья. изучения Усили-Взаимодействия (отношения расстояния амплитуд-участка) после этого были дирижированы для того чтобы определить полиморфы основанные на разницах в hydrophobicity. В диаграмме 2, полиморфы A cimetidine и B легко не выдающийся в топографическом изображении, но их распределение легко охарактеризовано в изображении участка. Контраст в изображениях участка самые правоподобные должные к разницам в hydrophobicity между полиморфами, которое производит разницу в взаимодействии подсказк-образца должном к изменениям в капиллярной силе. Этот контраст был расследован путем дирижировать эксперимент с (plasmaetched) гидрофильными и гидродобными (alkylsilane) functionalized зондами. 
Диаграмма 2. Распределение polymorphic форм A и B cimetidine снадобья дирижированного PhaseImaging с гидрофильными зондами. Изображение участка (правое) показывает распределение полиморфов A (темного) и B (светлых) которое не очевидно в топографическом изображении TappingMode (вышло). Контраст изображения участка должн к разницам в hydrophobicity. развертки 4ìm. Учтивость Изображений C. Roberts, Университета Ноттингем. Частицы Продукция твердых форм дозировки обыкновенно начинает с образованием снадобья в частицы, типично в пределах размера 0,1 до 10 микрометров. Характеризация этих частиц может быть важна перед образованием с их словотолкования, размером снадобья, и форма может обеспечить информацию о процессе производства. Размер Частицы также был показан к тарифу растворения влияния, bioavailability, содержимому единообразию, стабилности, текстуре, характеристикам подачи, и тарифам седиментирования, и таким образом имеет значительно влияние на образовании и терапевтической эффективности. Много методов обыкновенно используемых для того чтобы расследовать частицы, как методы свет-разбрасывать как динамическое светлый огибание разбрасывать и лазера. Однако, эти методы пробуют большое количество частиц для предусмотрения распределения размера или характеристик частицы. Часто случаи где изучать частицы индивидуально будет ключевым шагом в понимать систему частицы. Один общий метод для сразу изучать индивидуальные частицы электронная просвечивающая микроскопия (TEM). Однако, часто подготовка образца малых частиц для TEM трудный и требующий много времени. AFM успешно рассматривал фармацевтические частицы сразу для того чтобы сопоставить их словотолкование к процессу производства и поведенческим свойствам. На Диаграмму 3 показано пример использования AFM для того чтобы характеризовать словотолкование частицы снадобья. Частицы Снадобья традиционно сформированы путем филировать кристалл снадобья к размерам частицы более менее чем 10 микрометров методами micronization или сушки пульверизатором. 
Диаграмма 3. Высота (левая колонка) и изображения участка (правой колонки) парацетамола сформированные в частицы снадобья micronization и SEDS. Диаграмма 3-1: сырцовый первоначальный материал показывая кристаллические ламеллы. Диаграмма 3-2: micronized частица показывая грубую, скачками структуру. Диаграмма 3-3: Частицы SEDS показывая регулярн, ровную структуру с кристаллическими шагами 0.9nm. Диаграмма 3-4: Шершавость первоначального материала, micronized частицы, и частицы SEDS. Учтивость Изображений Patel, Davies, и Roberts, Молекулярных Профилей, ВЕЛИКОБРИТАНИИ; и Palakodaty, Гилберт, Конструкцию Ltd. Частицы Йорк, Брадфорда, ВЕЛИКОБРИТАНИЮ. Однако, проблемы могут привести к от этих методов должных к изменениям сери-к-серии, остаточному растворителю, и статическ-порученным частицам которые могут повлиять на стабилность порошка и пропустить. Другой метод рассеивания частицы вызванного образованием увеличенного разрешением закризисными жидкостями (SEDS) отжимает много из этих проблем и предусматривает больше управления размера частицы, формы, и словотолкования. Верхнее левое изображение AFM в диаграмме 3-1 показывает начиная сырье парацетамола в котором кристаллические террасы можно увидеть. Изображения частиц сформированных micronization и SEDS показаны в диаграммах 3-2 и 3-3 соответственно. Micronized Частицы Micronized частицы меняют в размере и скачками с значительным количеством поверхностной шершавости, тогда как, частицы SEDS имеют регулярн форму и размер приблизительно 10 микрометров, и показывают уменьшение в шершавости от сырцового первоначального материала (см. изображение нижнего права диаграммы 3-4). Как показан через AFM, поверхности выглаживателя и регулярн формы произведенные SEDS должны уменьшить изменения сери-к-серии и проблемы статической обязанности столкнутые с micronized материалами, так же, как улучшают свойства подачи частиц. Зерна Как Только снадобье в частичной форме, оно часто сформировано в зерно путем смешивать частицы снадобья с связывающими веществами, разжижителями, и дезинтегрировать агенты. Влажный процесс зерения состоит из добавить жидкостные связыватель или прилипатель к смеси, пропуская намоченную массу через сетку экрана пожеланного размера сетки, и суша зерна. Приводя к зерна типично в границах немного миллиметров, и показывают улучшения в свойствах подачи так же, как химическую и физическую стабилность по отношению к частицам. AFM очень успешен в характеризовать словотолкование и шершавость зерен для того чтобы сопоставить их поверхностную структуру к основным physicochemical и механически процессам во время процесса производства (см. диаграмму 4). 
Диаграмма 4. Поверхностное словотолкование влажного зерна кофеина, лактозы, и полимеров. Измерения Шершавости обеспечивают информацию о процессе образования и physicochemical свойствах. Изображения Inset - изображение (выйденной) Амплитуды и Высоты (правое). развертка 5ìm. Учтивость Изображения T. Li, K.R. Морриса, и K. Парка, Университета Purdue. Покрытия Много покрытий которые могут быть прикладной к таблеткам служить различные цели. Общие пользы фармацевтических покрытий состоят из защитить снадобье от воздуха и влажности, снабдить барьер неприятная дегустация или запахнуть снадобье, и контролирующ поведение растворения. Покрытия Сахара очень обыкновенно прикладной к таблеткам, так же, как покрытиям полимера, которые прочне, более менее громоздки, и более менее требующий много времени для того чтобы примениться. Покрытия полимера часто конструированы для того чтобы повредить в кишечно-желудочном тракте для того чтобы во избежание раздражение живота и улучшить адсорбция снадобья. Зерна Покрытия и другие вещества снадобья также ключевые шаги в конструкцию контролировать-отпуска и microencapsulated форм дозировки. AFM был использован обыкновенно для того чтобы сопоставить поверхность покрытий и тонких фильмов к параметрам низложения (как температура, тариф, состав, Etc.) и представлению. Общие применения AFM для того чтобы расследовать покрытия состоят из оценить поверхностное словотолкование, шершавость, поверхностную область, compositional распределение, твердость, и пористость. Изменения этих свойств также были изучены по отношению к вызреванию и окружающей среде. На Диаграмму 5 показано покрытие таблетки что функции как мембрана для применений контролировать-отпуска в которых поры были сформированы во время процесса отпуска выщелачивать и снадобья мембраны. Структура поры, шершавость, и поверхностная зона покрытия могут легко быть определены AFM. 
Диаграмма 5. покрытие Таблетки показывая сложную структуру поры. Поверхностную структуру, шершавость, и поверхностную область можно легко характеризовать. развертка 5ìm. Учтивость Образца ALZA Корпорации. Сводка AFM обеспечивает фармацевтических исследователей и изготовлений с большим разнообразием методов для того чтобы оценить шаги процесса образования снадобья. Примеры в настоящей статье показывают что с воображением высок-разрешения в воздухе и жидких окружающих средах, AFM находил общее назначение в изучении динамических процессов, переменных величин изготовления, компонентного распределения, и отношений структур-функции. С своей возможностью для методов TappingMode и PhaseImaging, AFM обеспечивает информацию которая не может быть приобретена другими аналитически методами. Таким Образом, AFM находит увеличивая польза в фармацевтической промышленности, которая несомненно ведет к больше применений и принятию других методов SPM. |