| Den Mikroskopiska utvärderingen är viktig för designen och utvärderingen av en farmaceutisk produkt, efter har klivit i den processaa drogutformningen. Ytbehandla strukturerar på nanometer-till-subangstrom (AFM) upplösning i omgivande och vätskemiljöer, Sedan atom- styrkamicroscopy ger kapaciteten direkt att utforska, har den applicerats till en lång räcka av farmaceutisk forskning och levererar ett kraftigt komplement till andra analytiska tekniker för allmänning. Denna applikation noterar beskriver bruket av AFM från studierna av crystal tillväxt för drogen, partikelkarakterisering, och tabletbeläggningar i tillverkningen av fast dosering bildar. AFM-Metoder som Används För Farmaceutisk Forskning AFM utförs, genom att avläsa en korspets på avsluta av en böjlig cantilever över en ta prov, ytbehandlar, stunder som underhåller en liten konstant styrka. Spetstyper varierar beroende av applikationkrav, men de har typisk en avslutaradie av 5 till 10 nanometers. I en grundläggande AFM ställa in, piezoelectric bildläsningar för en rörbildläsare som spetsen i ett raster mönstrar över ta prov. Spets-Ta prov växelverkan övervakas, genom att reflektera en laser av baksidaen av cantileveren på enfotodiod avkännare. Över förflutnan flera årtionden, har en variation av scanningfunktionslägen framkallats för att kontrollera hur spetsen avläser ta prov. Kontaktfunktionsläget och TappingMode™ är två av de mer gemensam använda AFM-teknikerna av funktionen. KontaktFunktionsläge I kontaktfunktionsläget AFM, underhålls en konstant cantileveravböjning av en återkoppling kretsar att flyttningar som bildläsaren (Z) på varje sido(X, Y) data pekar vertikalt för att bilda det topographic avbildar. Genom att underhålla en konstant avböjning under scanning, underhålls tar prov en konstant lodlinjestyrka mellan spetsen och. Applicerade styrkor under att avbilda typisk spänner mellan 0,1 och 100 nanonewtons. Även Om kontaktfunktionsläget har bevisat användbart för en lång räcka av applikationer, har det ibland svårighet på förhållandevis mjukt tar prov. TappingMode TappingMode AFM består av att svänga cantileveren på dess resonansfrekvens (typisk omkring 300 kHz) och att avläsa över ytbehandla med en konstant, fuktad amplitud. Återkopplingen kretsar underhåller en konstant rota-medel-kvadrerar (RMS) amplitud vid flyttning bildläsaren vertikalt under scanningen, som underhåller i motsvarande grad konstanten applicerad styrka för att bilda ett topographic avbildar. Den huvudsakliga fördelen av TappingMode är att den fungerar typisk med en lägre lodlinjestyrka än kontaktfunktionsläge, och den avlägsnar lateralen, saxstyrkor som kan skada något tar prov. att Avbilda som är Mjukt som Är Bräckligt, Bindemedel och Ämne som består av partiklar Ytbehandlar Således har TappingMode blivit den föredragna tekniken för att avbilda som är mjukt, bräckligt, adhesive, och ämne som består av partiklar ytbehandlar. Även Om det initiala bruket av AFM var till jordbruksprodukter som topographic med hög upplösning avbildar, ett nummer av släkta tekniker har framkallats till studien läkarundersökningen, och den materiella rekvisitan av tar prov ytbehandlar och att resultera i sätta in av scanningsondmicroscopy (SPM). Till exempel består PhaseImaging™ av att kartlägga arrangera gradvisfängelsekunden av den svängande cantileveren med hänsyn till drevet signalerar under TappingMode att avbilda. Detta producerar ett topographic avbildar tillsammans med en arrangera gradvis kartlägger som kan göra åtskillnad mellan områden som baseras på viscoelasticity, adhesion, hydrophobicity och annan rekvisita. Crystal Tillväxt Terapeutiska medel bildas gemensamt in i crystalline bildar för drogleverans. Tredimensionellt ytbehandla morfologi, och kristallen strukturerar har ett dramatiskt att verkställa på tillverkningen, lindrar av leveransen, bioavailability, klassar upplösning, och effektiviteten av den crystalline drogen bildar. Till skräddaren önskade den processaa tillväxten till passformen uppförande, tillväxtparametrar liksom temperaturen, pH, koncentration, och tillsatsen jämnar behov att optimeras. I situ har visualization av kristallisering förats av AFM för att optimera tillväxten villkorar, i att producera en önskad morfologi såväl som till studietillväxtmekanism och hoppar av bildande. Till exempel Yip forskare, och Ward har använt AFM till studien i situkristalliseringskännetecken av flera insulin bildar: nötkreaturs- insulin, LysB28ProB29insulin, ultralenteinsulin och insulin-protamine komplex. Tack vare ytbehandlar de låga styrkorna som behövs för att avbilda insulinen, dem använde TappingMode som avbildar direkt i kristalliseringsstarkspriten. Figurera shows 1 den epitaxial tillväxten av en skruvaförskjutning som observerades över 11 timmar på LysB28ProB29 insulin. 
Figurera 1. I situTappingMode AFM att avbilda av (001) hyvla av LysB28ProB29insulin under crystal tillväxt. Det avbilda området centreras runt om en skruvaförskjutning som avslutar en rotation över en 11 timme period. Images ficks på 1 = 0, 2 = 3605, 3 = 7210, 4 = 10.815, 5 = 18.025, och 6 = 40.590 understöder. I 1-3 repareras en hoppa av (som markeras 1) som avsiktligt bildas av spetsen, inom 120 noterar. I 4-6 bildar ett insulinaggregat ett utan laga kraft som inte inkorporeras in i de växande terrasserna. 5ìm bildläsningar. Avbildar artighet av C. Yip, Universitetar av Toronto. Terrasserna mäter ungefärligt 30 angstroms i höjd, som är jämn med c-axel göra mellanslag av insulinhexameren av rhombohedral LysB28ProB29 insulin. Observation av kristalliseringsuppförandet i situ gjorde det möjlighet för att bestämma tillväxttakter och observera för att hoppa av bildande i real-time. Kliva befordran observerades för att uppstå på 2 x 10-6 mikrometrar per understöder, som motsvarar till tillbehöret av ungefärligt fem enhetsceller (15 LysB28ProB29hexamers) per understöder. Defects verkade att orsakas av stora insulinaggregat, som var oförmögna att arrangera i rak linje riktigt med kristallen strukturerar tack vare fattig rörlighet, bilda således förskjutningar, och annullerar i de växande terrasserna. Dessa observationer förades till studieskillnader i tillväxtkännetecken mellan LysB28ProB29insulin och wild-typ porcine/nötkreaturs- insulin. LysB28skilja sig åtB29Pro insulin från wild-typ porcine/nötkreaturs- insulins tack vare en ordnainversion på C-Ändstationerna i B-Kedja. Detta ordnar inversion planlades att förminska insulinmonomeranslutningen för bättre upplösningrekvisita. Emellertid producerade ordnainversionen också skillnader i kristalliseringsuppförande, som observerat av AFM. LysB28visadesB29Pro insulin för att ha mindre tillbehörenergier (_Gk), rundade mer skruvar förskjutningar, större terrassbredder, och ihärdigare vakans i (001) hyvlar. Dessa skillnader kan ha viktig påverkan på det crystal kvalitets- och på dess uppförande som ett terapeutiskt medel. Polymorphism Kapaciteten av en drogvikt att bilda in i mer än en som är crystalline, bildar kallas polymorphismen. Olika polymorphs äger olik physicochemical rekvisita, som påverkar solubility, upplösning, adsorption och att smälta peka, och stabilitet. Således är den polymorphic karakteriseringen en viktig parameter i underhållande den kvalitets- kickprodukten och reproducibility i den farmaceutiska branschen. I Yip, och Ward'sens studie på insulin som över diskuteras, det polymorphic, bildar av insulin identifierades, genom att använda AFMEN för att kartlägga kristallen, strukturerar, genom att avbilda de molekylära gallermellanrummen, tre dimensionerar sammanlagt. På Universitetar av Nottingham använde Danesh och medarbetare den avancerade PhaseImaging tekniken för att identifiera och kartlägga fördelningen av polymorphs av drogcimetidinen. Styrka-Växelverkan studier (amplitud-arrangera gradvis distanserar förhållanden), förades därefter att identifiera polymorphsna som baserades på skillnader i hydrophobicity. I figurera 2, är cimetidinepolymorphs A och B inte lätt distingerade i det topographic avbildar, men deras fördelning karakteriseras lätt i arrangera gradvis avbildar. Kontrasten i arrangera gradvis avbildar är mest rimlig tack vare skillnaderna i hydrophobicityen mellan polymorphsna, som producerar en skillnad i variationerna för spets-ta prov växelverkan tack vare i capillarystyrka. Denna kontrast utforskades, genom att föra experiment med hydrophilic (plasmaetched) och hydrophobic (alkylsilane) functionalized sonder. 
Figurera 2. Fördelning av polymorphic bildar A och B av drogcimetidinen som föras av PhaseImaging med hydrophilic sonder. Arrangera gradvis avbildar shows (för rätt) fördelningen av Aet (mörker), och polymorphs för B (tända), som inte är tydligt i den topographic TappingModen, avbildar (lämnat). Arrangera gradvis avbildar kontrast är tack vare skillnader i hydrophobicity. 4ìm bildläsningar. Avbildar artighet av C. Roberts, Universitetar av Nottingham. Partiklar Produktionen av fast dosering bildar börjar gemensamt med bildandet av drogen in i partiklar, typisk inom storleksanpassa av 0,1 till 10 mikrometrar. Karakteriseringen av dessa partiklar kan vara viktig för drogutformning efter deras morfologi, att storleksanpassa, och att forma kan ge information om det fabriks- bearbetar. Partikeln storleksanpassar har också visats till påverkanupplösning klassar, bioavailability, tillfredsställer likformighet, stabilitet, texturerar, flödeskännetecken, och sänkan klassar och har thus ett viktigt att verkställa på utformning och terapeutisk effektivitet. Det finns många gemensamt van vid metoder utforskar partiklar, liksom dynamisk ljus spridning för ljus-spridning tekniknågot liknande och laser-diffraction. Emellertid tar prov dessa tekniker ett stort nummer av partiklar för att ge en fördelning av partikeln storleksanpassar eller kännetecken. Det finns ofta fall var att studera partiklarna blir individuellt ett nyckel- kliver i överenskommelse ett partikelsystem. En metod för direkt att studera individpartiklar är vanligt överföringselektronmicroscopy (TEM). Emellertid ofta är ta provförberedelsen av lilla partiklar för TEM utmana och tidskrävande. AFM har undersökt lyckat farmaceutiska partiklar direkt för att korrelera deras morfologi till den fabriks- processaa och beteende- rekvisitan. Figurera 3 shows ett exempel av att använda AFMEN för att karakterisera drogpartikelmorfologin. Drogpartiklar bildas traditionellt, genom att mala en drogkristall till partikeln, storleksanpassar mer mindre än 10 mikrometrar vid micronization- eller sprej-uttorkning tekniker. 
Figurera 3. Höjd (som lämnas kolonnen) och arrangerar gradvis (den högra kolonnen) avbildar av paracetamol som bildas in i drogpartiklar av micronization och SEDS. Figurera 3-1: crystalline lameller för rå starta materiell visning. Figurera 3-2: den micronized partikelvisningbusen, irregular strukturerar. Figurera 3-3: Stamgästen för SEDS-partikelvisning, slätar strukturerar med crystalline 0.9nm kliver. Figurera 3-4: Roughness av den starta materiella micronized partikeln och SEDS-partikeln. Avbildar artighet av Patel, Davies, och Roberts som är Molekylär Profilerar, UK; och Palakodaty, Gilbert, York, Bradford PartikelDesign Ltd., UK. Emellertid kan problem resultera från dessa tekniker gruppera-till-grupperar tack vare variationer, resterande vätska, och statisk-laddade partiklar, som kan påverka, pudrar stabilitet och flödar. En Annan metod av kallad lösningen förhöjd spridning för partikeln bildande förbi supercritical vätskor (SEDS) övervinner många av dessa problem och ger mer kontrollerar av partikeln storleksanpassar, formar, och morfologi. Den bästa lämnade AFMEN avbildar figurerar in 3-1 shows det starta rå materiellt av paracetamol som crystalline terrasser kan ses i. Avbildar av partiklar som bildas av micronization, och SEDS visas in figurerar 3-2 och 3-3 respektive. Micronized Partiklar De micronized partiklarna varierar storleksanpassar och är in ojämna med ett viktigt belopp av ytbehandlar roughness, eftersom, SEDS-partiklarna har en stamgäst att forma och en storleksanpassa av ungefärligt 10 mikrometrar, och visar en förminskning i roughness från det rå starta materiellt (se att den nedersta rätten att avbilda av figurerar 3-4). Som visat till och med AFM, ytbehandlar smootheren, och stamgästen formar producerat av SEDS bör förminska degruppera variationerna och statisk elektricitetladdningsproblemen som möts med de micronized materialen såväl som förbättrar flödesrekvisitan av partiklarna. Partiklar En Gång är drogen i ämne som består av partiklar bildar, det bildas ofta in i en partikel, genom att blanda drogpartiklarna med bindande medel, förtunningsmedel och att desintegrera medel. Den processaa blötagranulationen består av att tillfoga en vätskelimbindning, eller bindemedel till blandningen som passerar blött, samlas till och med en avskärmasikt av önskad kopplar ihop storleksanpassar, och uttorkning partiklarna. De resulterande partiklarna är typisk i spänna av några millimetrar och visar förbättringar i flödesrekvisita såväl som kemisk och läkarundersökningstabilitet med hänsyn till partiklar. AFM har varit mycket lyckad, i att karakterisera morfologin, och roughness av partiklar som korrelerar deras, ytbehandlar strukturerar till det bakomliggande physicochemical, och mekaniskt bearbetar under det fabriks- processaa (se för att figurera 4). 
Figurera 4. Ytbehandla morfologi av en blötapartikel av koffeinet, lactose och polymrer. Roughnessmätningar ger information om den processaa och physicochemical rekvisitan för bildande. Inlägg avbildar - (lämnad) Amplitud och Höjd (rätt) avbildar. 5ìm bildläsning. Avbilda artighet av T. Li, K.R. Morris och K. Parkera, den Purdue Universitetar. Beläggningar Det finns många beläggningar som kan appliceras till tablets till den olika serven ämnar. Vanligt består bruk av farmaceutiska beläggningar av skydd av drogen från luftar och fuktighet och att ge en barriär till en obehaglig avsmakning eller lukta drogen och kontrollera upplösninguppförandet. Sockerbeläggningar appliceras mycket gemensamt till tablets såväl som polymerbeläggningar, som är mer hållbar, mindre klumpiga och mindre tidskrävande att applicera. Polymerbeläggningarna planläggs ofta för att brista i det gastrointestinala området för att undvika mageretning och för att förbättra drogadsorption. Täcka partiklar och andra drogvikter var nyckel- kliver också i designen av kontrollera-frigöraren, och microencapsulated dosering bildar. AFM har använts gemensamt för att korrelera ytbehandla av beläggningar och filmar thin till avlagringparametrar (liksom temperatur, klassa, sammansättning, Etc.) och kapaciteten. Vanligt applikationer av AFM som utforskar beläggningar, består av utvärdering av ytbehandlamorfologin, roughness, ytbehandlar område, compositional fördelning, hårdhet och porositet. Ändringar av dessa rekvisita har också varit utstuderade med hänsyn till att åldras och miljö. Figurera 5 shows täcka för tablet som fungerar som ett membran för kontrollera-frigöraren applikationer, som por bildades i under membranet som filtrerar, och förgiftar den processaa frigöraren. Por strukturerar, roughness och ytbehandlar område av täcka kan lätt vara beslutsam vid AFMEN. 
Figurera 5. Tableten som täcker den komplexa por för visningen, strukturerar. Surface strukturerar, roughness och ytbehandlar område kan lätt karakteriseras. 5ìm bildläsning. Ta Prov artighet av ALZA Korporation. Summariskt AFM ger farmaceutiska forskare, och producenter med en bred variation av tekniker som utvärderar, kliver av den processaa drogutformningen. Exemplen i denna artikel indikerar att det med avbilda med hög upplösning luftar in och fluid miljöer, har AFM funnit nytto- i studien av dynamiskt bearbetar, fabriceringvariabler, del- fördelning och strukturera-fungerar förhållanden. Med dess kapacitet för TappingMode och PhaseImaging tekniker ger AFM information som inte kan fås av andra analytiska tekniker. Således finner AFM ökande bruk i den farmaceutiska branschen, som ska otvivelaktigt bly- till mer applikationer och adoptionerna av andra SPM-tekniker. |