| 微观评估对一种药品的设计和评估是重要在步骤以后在药物公式化进程中。 因为基本强制显微学 (AFM)在四周和液体环境里提供这个能力直接地调查表面结构在毫微米对subangstrom 解决方法，它适用于各种各样的配药研究，并且提供强大的补全到其他公用分析技术。 此应用注解在固定的剂量表制造描述使用从药物晶体成长、微粒描述特性和片剂涂层的研究的 AFM。 为配药研究的 AFM 使用的方法 AFM 通过浏览在一个灵活的悬臂的末端的一个锋利的技巧执行在范例表面间的，当维护小，恒定的强制时。 技巧类型根据应用程序要求变化，但是他们典型地有一条末端半径 5 到 10 毫微米。 在一个基本的 AFM 设置，一个压电管扫描程序浏览在光栅模式的技巧在这个范例。 技巧范例交往是通过反射激光监控的悬臂的返回在已分解光电二极管探测器上的。 在过去几年，各种各样的扫瞄方式被开发控制这个技巧如何浏览这个范例。 联系模式和 TappingMode™是二运算通常使用的 AFM 技术。 联系模式 在联系模式 AFM 下，恒定的悬臂式偏折由垂直移动扫描程序 (z) 在每个侧面的反馈环路维护 (X， Y) 形成地形学图象的数据点。 通过维护在扫描期间的恒定的偏折，恒定的垂向力被维护在这个技巧和范例之间。 在想象期间的应用的强制典型地排列在 0.1 和 100 nanonewtons 之间。 虽然联系模式证明有用各种各样的应用的，它有时有在相对地软的范例的困难。 TappingMode TappingMode AFM 包括摆动悬臂以其共鸣频率 (典型地大约 300 千赫) 和浏览在与常数，被阻止的高度的表面间。 反馈环路通过移动扫描程序 (RMS)维护一个恒定的根均方高度垂直在扫描期间，相应地维护恒定的应用的强制形成一个地形学图象。 TappingMode 的主要优点是它比联系模式典型地运行用更低的垂向力，并且它消灭这个侧面，可能损坏有些范例的剪切力。 想象软，脆弱，黏着性和属于颗粒的表面 因此， TappingMode 成为想象软，脆弱，黏着性和属于颗粒的表面的首选技术。 虽然对 AFM 的最初的使用是导致高分辨率地形学图象，一定数量的相关技术被开发学习范例表面实际和有形资产，造成扫描探测显微学的域 (SPM)。 例如，在 TappingMode 想象期间， PhaseImaging™包括映射摆动的悬臂的相位滞后关于驱动信号。 这导致一个地形学图象以及可能区分在黏弹性、黏附力、 hydrophobicity 和其他属性基础上的区的阶段映射。 晶体成长 治疗作用者通常被形成到药物发运的水晶表单。 三维表面形态学和晶体结构有对制造的严重的发运作用，方便，生物相容性、解散水晶药物表单费率和效力。 要剪裁增长进程适合希望工作情况，增长参数例如温度，酸碱度，浓度，并且附加级别需要被优选。 结晶的在原处形象化由 AFM 执行优选在导致期望形态学的增长条件，以及学习增长结构和缺陷形成。 例如，研究员犬吠，并且病区使用 AFM 学习几份胰岛素表单的在原处结晶特性： 迟钝的胰岛素、 LysB28赞成B29胰岛素、 ultralente 胰岛素和胰岛素鱼精朊复杂。 由于这个低强制必要的图象胰岛素表面，他们直接地在结晶酒使用了 TappingMode 想象。 图 1 显示被观察在 Lys 赞成胰岛素的 11 时数螺型位错的B28外延生长B29 。 
图 1. 在原处 Lys 赞成胰岛素 (001 架) 飞机的 TappingMode AFM 想象B28B29在晶体成长期间的。 想象区在完成一个循环在 11 时数期间的螺型位错附近被集中。 图象获取了在 1 = 0， 2 = 3605， 3 = 7210， 4 = 10,815， 5 = 18,025 和 6 = 40,590 秒。 在 1-3，缺陷 (指示 1) 故意地形成由这个技巧在 120 分钟内被修理。 在 4-6，胰岛素综合形成没有合并到生长大阳台里的无效。 5ìm 扫描。 C. Yip，多伦多大学镜象。 大阳台评定大约 30 埃高，与菱面型的 Lys 赞成胰岛素胰岛素 hexamer c 轴间隔是一致的B28B29 。 观察在原处结晶工作情况在实时使成为可能确定生长率和观察缺陷形成。 步骤推进被观察发生在 2 个 x 10 个-6 测微表每秒，对应于近似五单元的细胞 (15 Lys 赞成 hexamers) B28B29附件每秒。 缺陷看上去由无法与这种晶体结构适当地对齐由于粗劣的流动性，因而形成脱臼和无效在生长大阳台的大胰岛素综合造成。 这些观察执行学习在增长特性上的区别在 LysB28赞成B29胰岛素和通配型的猪/迟钝的胰岛素之间。 LysB28赞成B29胰岛素与通配型的猪/迟钝的胰岛素有所不同由于顺序反向在这个 B 链子的 C 终点。 此顺序反向被设计减少更好的解散属性的胰岛素单体关联。 然而，顺序反向也引起了在结晶工作情况上的区别，如观察由 AFM。 LysB28赞成B29胰岛素显示有更小的附件能源 (_Gk)，更舍入了螺型位错、更大的大阳台宽度和更加不变的闲置在 (001 架) 飞机。 这些区别可能有重大的影响对水晶质量和对其工作情况作为一治疗作用者。 多形性 药物物质的能力形成到超过一份水晶表单称多形性。 不同的多形体拥有不同的物理化学的属性，影响可溶性、解散、吸附、熔点和稳定性。 因此，多形描述特性是在维护高产品质量和增殖率的一个重要参数在工业制药。 在请犬吠，并且关于胰岛素的病区的研究讨论的以上，胰岛素的多形表单确定通过使用 AFM 映射这种晶体结构由想象在所有三维数的分子格子间隔。 在诺丁汉大学， Danesh 和工友使用先进的 PhaseImaging 技术识别和映射药物肠溃药的多形体的配电器。 强制交往研究 (高度阶段距离关系) 然后进行识别在 hydrophobicity 上的区别基础上的多形体。 在表 2，肠溃药多形体 A 和 B 在这个地形学图象没有容易地区分，但是他们的配电器在阶段图象容易地被分析。 在阶段图象的对比很可能归结于在 hydrophobicity 上的区别在多形体之间，引起在技巧范例交往上的一个区别由于在血丝强制上的变化。 此对比通过做与亲水 (plasmaetched) 和疏水 (alkylsilane) functionalized 探测的试验调查。 
图 2. 药物肠溃药的多形表单与亲水探测的 PhaseImaging 执行的 A 和 B 配电器。 阶段图象 (正确) 显示不是明显的在地形学 TappingMode 图象 (的 A (黑暗) 和 B (轻的) 多形体配电器离开)。 阶段图象对比归结于在 hydrophobicity 上的区别。 4ìm 扫描。 C. 罗伯特，诺丁汉大学镜象。 微粒 固定的剂量表的生产从这种药物的形成通常开始到微粒，典型地在 0.1 到 10 个测微表内的范围。 这些微粒的描述特性可以是重要的在药物公式化从他们的形态学，范围前，并且形状可能关于制造过程的情报。 颗粒大小也显示了对影响解散费率、生物相容性、美满的均一、稳定性、纹理、流特性线和沈降速度和因而有对公式化和治疗效率的重大的作用。 有常用许多的方法调查微粒，例如象动态光散射和激光衍射的轻分散技术。 然而，这些技术抽样很大数量的微粒提供颗粒大小或特性的配电器。 经常有学习微粒单个成为在了解微粒系统的一个关键步骤的案件。 直接学习的各自的微粒一个公用方法是透射电镜术 (TEM)。 然而，经常小颗粒的范例准备 TEM 的富挑战性和费时。 AFM 直接地顺利地检查配药微粒与制造过程和性能上的属性关联他们的形态学。 图 3 显示用途实例 AFM 分析药物微粒形态学。 药物微粒由碾碎对微粒大小的药物水晶传统上形成少于 10 个测微表用微粉化或喷雾干燥技术。 
图 3. 高度 (左列) 和阶段 (扑热息痛的正确的列) 图象被形成到药物微粒由微粉化和 SEDS。 图 3-1 ： 显示水晶鳞片的原始的原材料。 图 3-2 ： 显示概略，不规则的结构的微小粒子的微粒。 图 3-3 ： 显示与 0.9nm 水晶步骤的 SEDS 微粒正常，平稳的结构。 图 3-4 ： 原材料、微小粒子的微粒和 SEDS 微粒的坎坷。 Patel、戴维斯和罗伯特，分子配置文件，英国镜象; 并且 Palakodaty， Gilbert，约克，布雷得佛微粒有限公司，英国设计。 然而，问题可能起因于这些技术由于批对批差异、残余的溶剂和可能影响粉末稳定性和流的静态被充电的微粒。 微粒形成叫的解决方法改进的散射另一个方法由超临界流体 (SEDS) 的克服许多这些问题并且提供颗粒大小、形状和形态学的更多控制。 最左上侧 AFM 图象在表 3-1 显示水晶大阳台能被看见扑热息痛的开始的原材料。 微粉化和 SEDS 形成的微粒的图象在表分别显示 3-2 和 3-3。 微小粒子的微粒 微小粒子的微粒大小不同并且是不规则的与巨大数量的地面粗糙度，而， SEDS 微粒有正常形状和大约 10 个测微表的范围，并且显示对坎坷的减少从原始的原材料 (参见图 3-4) 的右下图象。 如显示通过 AFM， SEDS 和正常形状导致的磨平者表面应该减少批对批差异和静电问题遇到与微小粒子的材料，以及改进微粒的流属性。 粒子 一旦这种药物以属于颗粒的形式，它经常被形成到粒子通过混合药物微粒与虫胶黏合剂，稀释剂和瓦解作用者。 湿粒化进程包括添加一种液体黏合剂或粘合剂到这个混合物，通过这个被弄湿的质量期望网格大小的屏幕筛子和烘干粒子。 发生的粒子典型地是在一些毫米范围内，并且显示改善在流属性以及化工和实际稳定性关于微粒。 AFM 是非常成功的在分析粒子的形态学和坎坷与基础物理化学和机械处理关联他们的表面结构在制造过程期间 (参见图 4)。 
图 4. 表面形态学咖啡因、乳糖和聚合物一个湿粒子。 坎坷评定关于形成进程和物理化学的属性的情报。 插页图象 - 高度 () 和高度 (正确的) 图象。 5ìm 扫描。 T. 李， K.R. 莫妮斯和 K. Park，普渡大学镜象。 涂层 有可能适用于片剂符合多种目的许多涂层。 对配药涂层的公用用途包括保护这种药物免受航空和湿气，提供障碍给可厌恶的品尝或嗅到药物和控制解散工作情况。 糖涂层是非常通常应用的对片剂，以及聚合物涂料，是更加耐久，较不庞大和较不费时适用。 聚合物涂料在胃肠道经常被设计爆裂避免胃发炎和改进药物吸附。 涂层粒子和其他药物物质也是在受控版本和 microencapsulated 剂量表设计的关键步骤。 AFM 通常用于与证言参数 (例如温度、费率、构成等等) 和性能关联涂层和薄膜表面。 调查涂层的 AFM 的公用应用包括评估表面形态学、坎坷、表面、作文配电器、坚硬和多孔性。 这些属性的更改也学习了关于老化和环境。 图 5 显示片剂涂层功能作为毛孔被形成的受控版本应用的一个膜在膜浸出和药物版本进程期间。 涂层的孔结构、坎坷和表面可能容易地取决于 AFM。 
图 5. 显示复杂孔结构的片剂涂层。 表面结构、坎坷和表面可以容易地被分析。 5ìm 扫描。 ALZA Corporation 范例礼貌。 汇总 AFM 提供配药研究员和制造商以各种各样的技术评估药物公式化进程的步骤。 示例在此条款上表明与在航空和可变的环境的高分辨率想象， AFM 在动态过程、制造变量、组件配电器和结构功能关系的研究中找到实用程序。 以其 TappingMode 和 PhaseImaging 技术的功能， AFM 不可能用其他分析技术获取的情报。 因此， AFM 查找在工业制药的增长的使用，将无疑地导致更多应用和其他 SPM 技术的采用。 |