| 微觀評估對一種藥品的設計和評估是重要在步驟以後在藥物公式化進程中。 因為基本強制顯微學 (AFM)在四周和液體環境裡提供這個能力直接地調查表面結構在毫微米對subangstrom 解決方法，它適用於各種各樣的配藥研究，并且提供強大的補全到其他公用分析技術。 此應用註解在固定的劑量表製造描述使用從藥物晶體成長、微粒描述特性和片劑塗層的研究的 AFM。 為配藥研究的 AFM 使用的方法 AFM 通過瀏覽在一個靈活的懸臂的末端的一個鋒利的技巧執行在範例表面間的，當維護小，恆定的強制時。 技巧類型根據應用程序要求變化，但是他們典型地有一條末端半徑 5 到 10 毫微米。 在一個基本的 AFM 設置，一個壓電管掃描程序瀏覽在光柵模式的技巧在這個範例。 技巧範例交往是通過反射激光監控的懸臂的返回在已分解光電二極管探測器上的。 在過去幾年，各種各樣的掃瞄方式被開發控制這個技巧如何瀏覽這個範例。 聯繫模式和 TappingMode™是二運算通常使用的 AFM 技術。 聯繫模式 在聯繫模式 AFM 下，恆定的懸臂式偏折由垂直移動掃描程序 (z) 在每個側面的反饋環路維護 (X， Y) 形成地形學圖像的數據點。 通過維護在掃描期間的恆定的偏折，恆定的垂向力被維護在這個技巧和範例之間。 在想像期間的應用的強制典型地排列在 0.1 和 100 nanonewtons 之間。 雖然聯繫模式證明有用各種各樣的應用的，它有時有在相對地軟的範例的困難。 TappingMode TappingMode AFM 包括擺動懸臂以其共鳴頻率 (典型地大約 300 千赫) 和瀏覽在與常數，被阻止的高度的表面間。 反饋環路通過移動掃描程序 (RMS)維護一個恆定的根均方高度垂直在掃描期間，相應地維護恆定的應用的強制形成一個地形學圖像。 TappingMode 的主要優點是它比聯繫模式典型地運行用更低的垂向力，并且它消滅這個側面，可能損壞有些範例的剪切力。 想像軟，脆弱，黏著性和屬於顆粒的表面 因此， TappingMode 成為想像軟，脆弱，黏著性和屬於顆粒的表面的首選技術。 雖然對 AFM 的最初的使用是導致高分辨率地形學圖像，一定數量的相關技術被開發學習範例表面實際和有形資產，造成掃描探測顯微學的域 (SPM)。 例如，在 TappingMode 想像期間， PhaseImaging™包括映射擺動的懸臂的相位滯後關於驅動信號。 這導致一個地形學圖像以及可能區分在黏彈性、黏附力、 hydrophobicity 和其他屬性基礎上的區的階段映射。 晶體成長 治療作用者通常被形成到藥物發運的水晶表單。 三維表面形態學和晶體結構有對製造的嚴重的發運作用，方便，生物相容性、解散水晶藥物表單費率和效力。 要剪裁增長進程適合希望工作情況，增長參數例如溫度，酸碱度，濃度，并且附加級別需要被優選。 結晶的在原處形象化由 AFM 執行優選在導致期望形態學的增長條件，以及學習增長結構和缺陷形成。 例如，研究員犬吠，并且病區使用 AFM 學習幾份胰島素表單的在原處結晶特性： 遲鈍的胰島素、 LysB28讚成B29胰島素、 ultralente 胰島素和胰島素魚精朊複雜。 由於這個低強制必要的圖像胰島素表面，他們直接地在結晶酒使用了 TappingMode 想像。 圖 1 顯示被觀察在 Lys 讚成胰島素的 11 時數螺型位錯的B28外延生長B29 。 
圖 1. 在原處 Lys 讚成胰島素 (001 架) 飛機的 TappingMode AFM 想像B28B29在晶體成長期間的。 想像區在完成一個循環在 11 時數期間的螺型位錯附近被集中。 圖像獲取了在 1 = 0， 2 = 3605， 3 = 7210， 4 = 10,815， 5 = 18,025 和 6 = 40,590 秒。 在 1-3，缺陷 (指示 1) 故意地形成由這個技巧在 120 分鐘內被修理。 在 4-6，胰島素綜合形成沒有合併到生長大陽臺裡的無效。 5ìm 掃描。 C. Yip，多倫多大學鏡像。 大陽臺評定大約 30 埃高，與菱面型的 Lys 讚成胰島素胰島素 hexamer c 軸間隔是一致的B28B29 。 觀察在原處結晶工作情況在實時使成為可能確定生長率和觀察缺陷形成。 步驟推進被觀察發生在 2 個 x 10 個-6 測微表每秒，對應於近似五單元的細胞 (15 Lys 讚成 hexamers) B28B29附件每秒。 缺陷看上去由無法與這種晶體結構適當地對齊由於粗劣的流動性，因而形成脫臼和無效在生長大陽臺的大胰島素綜合造成。 這些觀察執行學習在增長特性上的區別在 LysB28讚成B29胰島素和通配型的豬/遲鈍的胰島素之間。 LysB28讚成B29胰島素與通配型的豬/遲鈍的胰島素有所不同由於順序反向在這個 B 鏈子的 C 終點。 此順序反向被設計減少更好的解散屬性的胰島素單體關聯。 然而，順序反向也引起了在結晶工作情況上的區別，如觀察由 AFM。 LysB28讚成B29胰島素顯示有更小的附件能源 (_Gk)，更舍入了螺型位錯、更大的大陽臺寬度和更加不變的閑置在 (001 架) 飛機。 這些區別可能有重大的影響對水晶質量和對其工作情況作為一治療作用者。 多形性 藥物物質的能力形成到超過一份水晶表單稱多形性。 不同的多形體擁有不同的物理化學的屬性，影響可溶性、解散、吸附、熔點和穩定性。 因此，多形描述特性是在維護高產品質量和增殖率的一個重要參數在工業製藥。 在请犬吠，并且關於胰島素的病區的研究討論的以上，胰島素的多形表單確定通過使用 AFM 映射這種晶體結構由想像在所有三維數的分子格子間隔。 在諾丁漢大學， Danesh 和工友使用先進的 PhaseImaging 技術識別和映射藥物腸潰藥的多形體的配電器。 強制交往研究 (高度階段距離關係) 然後進行識別在 hydrophobicity 上的區別基礎上的多形體。 在表 2，腸潰藥多形體 A 和 B 在這個地形學圖像沒有容易地區分，但是他們的配電器在階段圖像容易地被分析。 在階段圖像的對比很可能歸結於在 hydrophobicity 上的區別在多形體之間，引起在技巧範例交往上的一個區別由於在血絲強制上的變化。 此對比通過做與親水 (plasmaetched) 和疏水 (alkylsilane) functionalized 探測的試驗調查。 
圖 2. 藥物腸潰藥的多形表單與親水探測的 PhaseImaging 執行的 A 和 B 配電器。 階段圖像 (正確) 顯示不是明顯的在地形學 TappingMode 圖像 (的 A (黑暗) 和 B (輕的) 多形體配電器離開)。 階段圖像對比歸結於在 hydrophobicity 上的區別。 4ìm 掃描。 C. 羅伯特，諾丁漢大學鏡像。 微粒 固定的劑量表的生產從這種藥物的形成通常開始到微粒，典型地在 0.1 到 10 個測微表內的範圍。 這些微粒的描述特性可以是重要的在藥物公式化從他們的形態學，範圍前，并且形狀可能關於製造過程的情報。 顆粒大小也顯示了對影響解散費率、生物相容性、美滿的均一、穩定性、紋理、流特性線和沈降速度和因而有對公式化和治療效率的重大的作用。 有常用許多的方法調查微粒，例如像動態光散射和激光衍射的輕分散技術。 然而，這些技術抽樣很大數量的微粒提供顆粒大小或特性的配電器。 經常有學習微粒單個成為在瞭解微粒系統的一個關鍵步驟的案件。 直接學習的各自的微粒一個公用方法是透射電鏡術 (TEM)。 然而，經常小顆粒的範例準備 TEM 的富挑戰性和費時。 AFM 直接地順利地檢查配藥微粒與製造過程和性能上的屬性關聯他們的形態學。 圖 3 顯示用途實例 AFM 分析藥物微粒形態學。 藥物微粒由碾碎對微粒大小的藥物水晶傳統上形成少於 10 個測微表用微粉化或噴霧乾燥技術。 
圖 3. 高度 (左列) 和階段 (撲熱息痛的正確的列) 圖像被形成到藥物微粒由微粉化和 SEDS。 圖 3-1 ： 顯示水晶鱗片的原始的原材料。 圖 3-2 ： 顯示概略，不規則的結構的微小粒子的微粒。 圖 3-3 ： 顯示與 0.9nm 水晶步驟的 SEDS 微粒正常，平穩的結構。 圖 3-4 ： 原材料、微小粒子的微粒和 SEDS 微粒的坎坷。 Patel、戴維斯和羅伯特，分子配置文件，英國鏡像; 并且 Palakodaty， Gilbert，約克，布雷得佛微粒有限公司，英國設計。 然而，問題可能起因於這些技術由於批對批差異、殘餘的溶劑和可能影響粉末穩定性和流的靜態被充電的微粒。 微粒形成叫的解決方法改進的散射另一個方法由超臨界流體 (SEDS) 的克服許多這些問題并且提供顆粒大小、形狀和形態學的更多控制。 最左上側 AFM 圖像在表 3-1 顯示水晶大陽臺能被看見撲熱息痛的開始的原材料。 微粉化和 SEDS 形成的微粒的圖像在表分別顯示 3-2 和 3-3。 微小粒子的微粒 微小粒子的微粒大小不同并且是不規則的與巨大數量的地面粗糙度，而， SEDS 微粒有正常形狀和大約 10 個測微表的範圍，并且顯示對坎坷的減少從原始的原材料 (參見圖 3-4) 的右下圖像。 如顯示通過 AFM， SEDS 和正常形狀導致的磨平者表面應該減少批對批差異和靜電問題遇到與微小粒子的材料，以及改進微粒的流屬性。 粒子 一旦這種藥物以屬於顆粒的形式，它經常被形成到粒子通過混合藥物微粒與蟲膠黏合劑，稀釋劑和瓦解作用者。 濕粒化進程包括添加一種液體黏合劑或粘合劑到這個混合物，通過這個被弄濕的質量期望網格大小的屏幕篩子和烘乾粒子。 發生的粒子典型地是在一些毫米範圍內，并且顯示改善在流屬性以及化工和實際穩定性關於微粒。 AFM 是非常成功的在分析粒子的形態學和坎坷與基礎物理化學和機械處理關聯他們的表面結構在製造過程期間 (參見圖 4)。 
圖 4. 表面形態學咖啡因、乳糖和聚合物一個濕粒子。 坎坷評定關於形成進程和物理化學的屬性的情報。 插頁圖像 - 高度 () 和高度 (正確的) 圖像。 5ìm 掃描。 T. 李， K.R. 莫妮斯和 K. Park，普渡大學鏡像。 塗層 有可能適用於片劑符合多種目的許多塗層。 對配藥塗層的公用用途包括保護這種藥物免受航空和濕氣，提供障礙給可厭惡的品嘗或嗅到藥物和控制解散工作情況。 糖塗層是非常通常應用的對片劑，以及聚合物塗料，是更加耐久，較不龐大和較不費時適用。 聚合物塗料在胃腸道經常被設計爆裂避免胃發炎和改進藥物吸附。 塗層粒子和其他藥物物質也是在受控版本和 microencapsulated 劑量表設計的關鍵步驟。 AFM 通常用於與證言參數 (例如溫度、費率、構成等等) 和性能關聯塗層和薄膜表面。 調查塗層的 AFM 的公用應用包括評估表面形態學、坎坷、表面、作文配電器、堅硬和多孔性。 這些屬性的更改也學習了關於老化和環境。 圖 5 顯示片劑塗層功能作為毛孔被形成的受控版本應用的一個膜在膜浸出和藥物版本進程期間。 塗層的孔結構、坎坷和表面可能容易地取決於 AFM。 
圖 5. 顯示複雜孔結構的片劑塗層。 表面結構、坎坷和表面可以容易地被分析。 5ìm 掃描。 ALZA Corporation 範例禮貌。 彙總 AFM 提供配藥研究員和製造商以各種各樣的技術評估藥物公式化進程的步驟。 示例在此條款上表明與在航空和可變的環境的高分辨率想像， AFM 在動態過程、製造變量、組件配電器和結構功能關係的研究中找到實用程序。 以其 TappingMode 和 PhaseImaging 技術的功能， AFM 不可能用其他分析技術獲取的情報。 因此， AFM 查找在工業製藥的增長的使用，將無疑地導致更多應用和其他 SPM 技術的採用。 |