There is 1 related live offer.

Save 25% on magneTherm

Gerichtetes Nanoparticles als Sichere Plattform für Lieferung von RNAi-Kostenbelastungen zu den Immunzellen

Shiri Weinstein und Dr. Dan Peer, Labor von Nanomedicine, Abt. der ZellForschung und der Immunologie, George S. Wise Faculty von Biowissenschaften und die Mitte für Nanoscience und Nanotechnologie, Tel Aviv-Universität
Entsprechender Autor: peer@tauex.tau.ac.il

RNS-Störung (RNAi) ist eine starke Strategie für die Aufhebung von Genexpression in einer Reihenfolge-spezifischen Art. Diese Strategie bietet neue mögliche Gelegenheiten für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten an, indem sie andernfalls „undruggable“ Ziele adressiert. Aktuell enthält das viel versprechendste Baumuster der RNAi-basierten voranbringenden Therapeutik in präklinischem und die klinischen Studien kleine Störungsrnas-Fragmente (siRNAs), falsche Paare des Chemiefasergewebes 21-23 doppelsträngige RNS-Moleküle, in den Zellzytoplasma1,2.

RNS-Störung (RNAi) ist ein natürlicher Prozess, den Zellen verwenden, um unten zu drehen oder Ruhe, die Aktivität von spezifischen Genen. Im Jahre 1998 Entdeckt, hat RNAi die biomedizinische Gemeinschaft durch Sturm genommen. Forscher nützten schnell die Entdeckung aus und entwickelten RNAi in ein leistungsfähiges Forschungshilfsmittel, das jetzt in den Tausenden Labors weltweit verwendet wird.

Das Genzum schweigen bringen ist die Unterbrechung oder die Unterdrückung der Genexpression auf den transcriptional oder Übersetzungsniveaus. Wissenschaftler haben an Strategien gearbeitet, um spezifische Gene in kranken Geweben für die letzten dreißig Jahre selektiv abzustellen.

Leukozyten sind ein Baumuster Immunzelle. Die Meisten Leukozyten werden im Knochenmark gemacht und werden im Blut- und Lymphgewebe gefunden. Leukozyten helfen dem Gehäuse, Infektion und andere Krankheiten zu kämpfen. Granulocytes, Monozyten und Lymphozyten sind Leukozyten. Auch Ruf-WBC und weißes Blutkörperchen.

Zytoplasma ist die Flüssigkeit innerhalb einer Zelle aber außerhalb des Kernes der Zelle. Die Meisten chemischen Reaktionen in einer Zelle finden im Zytoplasma statt.

Genexpression ist Prozess durch, welches ein Gen eingeschaltet in eine Zelle erhält, um RNS und Proteine zu machen. Genexpression wird durch das Betrachten der RNS oder das Protein, das von der RNS gemacht wird gemessen möglicherweise, oder was das Protein in einer Zelle tut.

Trotz der Vorteile wie Beseitigen von klinischen Sicherheitsinteressen gehörte mit Virenvektoren und einer wenigen Unterbrechung zu endogenen Genregulation machineries, Übersetzung von siRNAs in klinische Praxis gegenüberstellt einige bedeutende Hürden, wie niedrige Wirksamkeit der Kreuzung der Plasmamembran und des Betretens des Zytoplasmas, Stimulierung des Immunsystems dazu, das häufig globale Unterdrückung der Genexpression, des schnellen Nierenabstands und des Abbaus durch RNases verursacht. Deshalb nanocarriers für gerichtete Lieferung von siRNAs ist zu erzeugen notwendig. Solche Anlagen Planend, erzwingt das Beschäftigen die Herausforderungen des Entwickelns von den völlig abbaubaren Partikeln, die zum passenden Zelle-artigen anvisiert werden, des Ausweichens der Stimulierung des Immunsystems und der Benutzung von zellulären Vorrichtungen für Internalisierung und des Freigebens der siRNAs in den Zellzytoplasma2,3.

Anders Als Körperlieferung zu den festen Tumoren und zur Leber, Körperlieferung zu den Leukozyten (Immunzellen), wegen ihres Widerstands zu den herkömmlichen Transfectionsmethoden und zu ihrer Zerstreuung im Gehäuse, bleibt schwierig4. Wir haben die Fusionsproteine des AntikörperProtamine (a belastetes Protein positiv -) entwickelt, die auf das Lymphozyte Funktion dazugehörige verwiesen werden integrin antigen-1 (LFA-1), ein Zelloberflächen-Beitrittsmolekül, das in den Formationsgliedern aller Leukozyten ausgedrückt wird. Jene Fusionsproteine entbanden selektiv siRNAs in Leukozyten, in vitro und in vivo. Außerdem indem wir diese Fusionsproteine zur hohen Affinitätsanpassung von LFA-1 anvisierten, das aktivierte Lymphozyten kennzeichnet, demonstrierten wir das selektive zum Schweigen bringende Gen, das anders als die meisten immunosuppressiven Therapien, eine Methode zur Verfügung stellen könnte, die unerwünschte immune Stimulierung ohne globale immunosuppressive Effekte auf Zuschauerimmunzellen auszugleichen5.

Um Kostenbelastung zu erhöhen und das robuste gerichtete zum Schweigen bringende Gen zu erzielen, haben wir integrin-gerichtete stabilisierte nanoparticles (I-tsNP), die kovalent mit das integrin anti-B7 (in hohem Grade ausgedrückt in den einkernigen Leukozyten des Darms) Antikörper beschichtet worden sind, und dass jene Partikel siRNAs an die Leukozyten selektiv entbinden können, die in Darmentzündung mit einbezogen werden (sehen Abbildung) erzeugt gezeigt. Gemacht von den natürlichen Biosubstanzen, bieten diese nanoparticles eine sichere Plattform für siRNAs Lieferung an und vermeiden Cytokineinduktion und Leberschaden6. Unter Verwendung dieser Anlage kennzeichneten wir cyclin D1, ein Reglerprotein des Eintrages in und der Weiterentwicklung während der Zellschleife7, als mögliches neues Ziel für die Behandlung von Entzündung6.

Integrin-Gerichtete stabilisierte nanoparticles (I-tsNP). Die Partikel sind als ~80nm-Liposome entwickelt worden, gebildet von den natürlichen Phospholipiden und die mögliche Giftigkeit von kationischen Lipiden und von Polymeren folglich vermieden. Hyaluronan (HA), natürlich anfallen glycosaminoglycan, wurde zur Oberfläche der Liposome befestigt und in vivo stabilisierte die Partikel während siRNA Verleitung und großen Blutkreislaufs. Dann wurde ein monoklonaler Antikörper gegen das integrin zu HA befestigt. Die Partikel wurden mit den siRNAs belastet, die mit Protamine bei der Wartung ihrer nanodimentions kondensiert wurden6.

Die Benutzung von siRNAs, um Genexpression in den Leukozyten zu manipulieren hält großes Versprechen für den Drogenentdeckungsbereich an, sowie für das Ermöglichen der Entwicklung der neuen Therapieplattformen für Leukozyten implizierte Krankheiten wie Entzündung, Blutkrebse und Leukozytetropen Virusinfektionen. Zusätzlich konnte siRNA Lieferung zu den Leukozyten als leistungsfähiges Hilfsmittel für das Verständnis der Biologie der Leukozyten dienen. Außerdem da man die Kostenbelastungen innerhalb die nanoparticles (durch die verwendenden verschiedene Reihenfolgen von siRNAs oder anderen Drogen) oder der anvisierende Agens (durch das Austauschen des Antikörpers oder des Ligand leicht ändern, welche kann die Oberfläche des Nanoparticles verzieren), ist es angemessen, dass diese Plattform möglicherweise auf andere Arten der Krankheit außerhalb der hematopoietic Anlage anwendbar wäre.


Bezüge

1. Sledz CA und Williams-BR. RNS-Störung in der Biologie und in der Krankheit. Blut, 106, 787-794 (2005).
2. de Fougerolles A, Vornlocher-HP, Maraganore J, Lieberman J. Interfering mit Krankheit: ein Tätigkeitsbericht über siRNA-basierte Therapeutik. Naturzusammenfassungen, 6(6), 443-453 (2007).
3. Gleicher D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers als auftauchende Plattform für Krebstherapie. Naturnanotechnologie, 2(12), 751-760 (2007).
4. Goffinet C, Keppler OT. Effiziente nonviral Genlieferung in Hauptlymphozyten von den Ratten und von den Mäusen. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006).
5. Gleicher D, Zhu P, Carman LEBENSLAUF, Lieberman J, Gen Shimaoka M. Selective, das in aktivierten Leukozyten durch das Anvisieren von siRNAs zur integrin Lymphozyte Funktion-verbundenes antigen-1 zum Schweigen bringt. Verfahren der National Academy Of Sciences Der Vereinigten Staaten Von Amerika, 104(10), 4095-4100 (2007).
6. Gleicher D, Park EJ, Morishita O, Carman LEBENSLAUF, siRNA Shimaoka M. Systemic Leukozyte-verwiesenes Lieferung aufschlussreiches cyclin D1 als entzündungshemmendes Ziel. Wissenschaft, 319(5863), 627-630 (2008).
7. Stacey DW. Aufschläge Cyclin D1 als regelnder Schalter der Zellschleife aktiv in sich stark vermehren Zellen. ZellBiol. Curr Opin, 15, 158-163 (2003).

Copyright AZoNano.com, Dr. Dan Peer (Tel Aviv-Universität)

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:13

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this article?

Leave your feedback
Submit