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Nanoparticles Visé comme Plate-forme Sûre pour l'Accouchement des Charges de RNAi aux Cellules Immunitaires

Shiri Weinstein et M. Dan Peer, Laboratoire de Nanomedicine, Service de la Recherche de Cellules et de l'Immunologie, George S. Wise Faculty des Sciences de la Vie et le Centre pour Nanoscience et Nanotechnologie, Université de Tel Aviv
Auteur Correspondant : peer@tauex.tau.ac.il

L'interférence ARN (RNAi) est une stratégie puissante pour supprimer l'expression du gène d'une façon séquence-particulière. Cette stratégie procure des occasions potentielles neuves à traiter les maladies variées en adressant autrement les objectifs « undruggable ». Actuel, le type le plus prometteur de thérapeutique de avancement RNAi-basée dans préclinique et les tests cliniques comporte les éclats de intervention de RNAs de petit (siRNAs), synthétique les Molécules d'ARN bicaténaires de 21-23 paires de bases, au cytoplasme cellulaire1,2.

L'interférence ARN (RNAi) est un procédé naturel que les cellules utilisent pour décliner, ou le silence, l'activité des gènes particuliers. Découvert en 1998, RNAi a pris la communauté biomédicale par la tempête. Les Chercheurs ont rapidement capitalisé de la découverte et ont développé RNAi en outil de recherches puissant qui est maintenant utilisé dans les milliers de laboratoires mondiaux.

L'amortissement de Gène est l'interruption ou l'élimination de l'expression d'un gène aux niveaux transcriptionnels ou de translation. Les Scientifiques avaient travaillé sur des stratégies pour arrêter sélecteur les gènes particuliers en tissus malades pendant les trente dernières années.

Les Leucocytes sont un type de cellule immunitaire. La Plupart Des leucocytes sont effectués dans la moelle osseuse et sont trouvés dans le tissu de sang et de lymphe. Les Leucocytes aident le fuselage à combattre des infections et d'autres maladies. Les Polynucléaires, les monocytes, et les lymphocytes sont des leucocytes. WBC En Outre appelé et globule blanc.

Le Cytoplasme est le liquide à l'intérieur d'une cellule mais en dehors du noyau des cellules. La Plupart Des réactions chimiques dans une cellule ont lieu dans le cytoplasme.

L'Expression du gène est de processus par ce qu'un gène obtient allumé dans une cellule pour effectuer à l'ARN et aux protéines. L'Expression du gène peut être mesurée en regardant l'ARN, ou la protéine effectuée à partir de l'ARN, ou ce que la protéine fait dans une cellule.

En Dépit des avantages tels qu'éliminer la sécurité clinique concerne associé avec les vecteurs viraux et une peu d'interruption aux machineries réglementaires de gène endogène, traduction des siRNAs dans la pratique clinique fait face à quelques obstacles majeurs, comme l'efficacité faible de croiser la membrane de plasma et d'entrer dans le cytoplasme, stimulation du système immunitaire qui entraîne souvent l'élimination globale de l'expression du gène, de la clairance rénale rapide et de la dégradation par RNases. Par Conséquent, produire des nanocarriers pour l'accouchement visé des siRNAs est nécessaire. Concevant de tels systèmes impose traiter les défis de développer les particules entièrement dégradables visées au de type cellule approprié, d'éluder la stimulation du système immunitaire, et d'employer des mécanismes cellulaires pour l'intériorisation et de décharger les siRNAs dans le cytoplasme cellulaire2,3.

À La Différence de l'accouchement systémique aux tumeurs solides et au foie, de l'accouchement aux leucocytes (cellules immunitaires), dus systémiques à leur résistance aux méthodes conventionnelles de transfection et à leur dispersion dans le fuselage, reste provocant4. Nous avons développé des protéines de fusion d'anticorps-protamine (d'a protéine chargée franchement -) dirigées vers l'intégrine antigen-1 (LFA-1) associée de fonctionnement de lymphocyte, une molécule d'adhésion de surface de cellules qui est exprimée en sous-types de tous les leucocytes. Ces protéines de fusion sélecteur ont fourni des siRNAs dans des leucocytes, in vitro et in vivo. En Outre, en visant ces protéines de fusion à la conformation élevée d'affinité de LFA-1 qui caractérise les lymphocytes lancés, nous avons expliqué le gène sélecteur amortissant, qui à la différence de la plupart des traitements immunodépresseurs, pourrait fournir une voie de surmonter la stimulation immunisée non désirée sans effets immunodépresseurs globaux sur des cellules immunitaires de spectateur5.

Afin d'augmenter la charge et réaliser le gène visé robuste amortissant, nous avons produit des nanoparticles stabilisés intégrine-visés (I-tsNP), qui ont été en covalence enduits de l'anticorps de l'intégrine anti-B7 (fortement exprimée en leucocytes mononucléaires d'intestin), et avons expliqué que ces particules peuvent sélecteur fournir des siRNAs aux leucocytes concernés dans l'inflammation d'intestin (voyons l'illustration). Effectué à partir des biomatériaux naturels, ces nanoparticles offrent une plate-forme sûre pour des siRNAs accouchement, évitant l'induction de cytokine et les lésions au foie6. Utilisant ce système, nous avons recensé la cycline D1, une protéine de régulateur de l'entrée dans, et de l'étape progressive dans tout le cycle cellulaire7, comme objectif neuf potentiel pour traiter l'inflammation6.

nanoparticles stabilisés Intégrine-Visés (I-tsNP). Les particules ont été développées comme liposomes de ~80nm, formées des phospholipides naturels, par conséquent évitant la toxicité potentielle des lipides cationiques et des polymères. Hyaluronan (HA), un glycosaminoglycane naturellement de accumulation, a été fixé à la surface des liposomes, stabilisant les particules pendant l'occlusion et la circulation systémique de siRNA in vivo. Puis, un anticorps monoclonal contre l'intégrine a été fixé à l'HA. Les particules ont été chargées avec des siRNAs condensés avec la protamine tout en mettant à jour leurs nanodimentions6.

Employer des siRNAs pour manipuler l'expression du gène dans les leucocytes retient la promesse grande pour la zone de découverte de médicaments, ainsi que pour faciliter le développement des plates-formes neuves de traitements pour des leucocytes a impliqué les maladies telles que l'inflammation, les cancers de sang, et les viraux infection de leucocyte-tropique. Supplémentaire, l'accouchement de siRNA aux leucocytes a pu servir de puissant outil à comprendre la biologie des leucocytes. D'ailleurs, puisqu'on peut facilement changer les charges à l'intérieur les nanoparticles (à l'aide différentes séquences des siRNAs, ou d'autres médicaments) ou l'agent de désignation d'objectifs (en remontant de l'anticorps ou du ligand décorant la surface du nanoparticle), il est raisonnable que cette plate-forme pourrait s'appliquer à d'autres types de maladies en dehors du système hématopoïétique.


Références

1. Sledz CA et BR de Williams. Interférence ARN dans la biologie et la maladie. Sang, 106, 787-794 (2005).
2. de Fougerolles A, HP de Vornlocher, Maraganore J, Lieberman J. Interfering avec la maladie : un rapport d'avancement sur la thérapeutique siRNA-basée. Révisions de Nature, 6(6), 443-453 (2007).
3. Pairs D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers comme plate-forme apparaissante pour le traitement du cancer. Nanotechnologie de Nature, 2(12), 751-760 (2007).
4. Goffinet C, Keppler OT. Accouchement nonviral Efficace de gène dans les lymphocytes primaires des rats et des souris. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006).
5. Pairs D, Zhu P, CV de Carman, Lieberman J, gène de Shimaoka M. Selective amortissant dans les leucocytes lancés en visant des siRNAs au lymphocyte antigen-1 fonctionnement-associé d'intégrine. Démarches de l'Académie Nationale des Sciences des Etats-Unis d'Amérique, 104(10), 4095-4100 (2007).
6. Pairs D, Parc EJ, Morishita Y, CV de Carman, cycline de indication D1 d'accouchement de siRNA leucocyte-dirigée Systemic de Shimaoka M. comme objectif anti-inflammatoire. La Science, 319(5863), 627-630 (2008).
7. Stacey DW. La Cycline D1 sert de contact de réglementation de cycle cellulaire en cellules activement de prolifération. Biol de Cellules de Curr Opin, 15, 158-163 (2003).

Droit d'auteur AZoNano.com, M. Dan Peer (Université de Tel Aviv)

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:10

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