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Nanoparticelle Mirate A come Piattaforma Sicura per la Consegna dei Carichi Utili di RNAi alle Celle Immuni

Shiri Weinstein e Dott. Dan Peer, Laboratorio di Nanomedicine, Servizio di Ricerca delle Cellule e di Immunologia, George S. Wise Faculty delle Scienze Biologiche Ed il Centro per Nanoscience e Nanotecnologia, Università di Tel Aviv
Autore Corrispondente: peer@tauex.tau.ac.il

L'interferenza del RNA (RNAi) è una strategia potente per la soppressione dell'espressione genica in un modo sequenza-specifico. Questa strategia offre le nuove opportunità potenziali per il trattamento delle malattie varie indirizzando altrimenti gli obiettivi “undruggable„. Corrente, il tipo di promessa adi terapeutica d'avanzamento basata RNAi in preclinico ed i test clinici sta comprendendo i piccoli frammenti d'interferenza di RNAs (siRNAs), sintetico molecole a doppia elica del RNA di 21-23 coppie di basi, nel citoplasma delle cellule1,2.

L'interferenza del RNA (RNAi) è un trattamento naturale che le celle usano per girare giù, o silenzio, l'attività dei geni specifici. Scoperto nel 1998, RNAi ha catturato la comunità biomedica dalla tempesta. I Ricercatori hanno sfruttato rapidamente la scoperta ed hanno sviluppato RNAi in uno strumento potente della ricerca che ora è utilizzato in migliaia di laboratori universalmente.

Fare tacere del Gene è l'interruzione o la soppressione dell'espressione di un gene ai livelli trascrizionali o di traduzione. Gli Scienziati stanno lavorando alle strategie per spegnere selettivamente i geni specifici in tessuti malati per i trenta anni scorsi.

I Leucociti sono un tipo di cella immune. La Maggior Parte dei leucociti sono fatti nel midollo osseo e sono trovati nel tessuto della linfa e di sangue. I Leucociti aiutano l'organismo a combattere le infezioni ed altre malattie. I Granulociti, i monociti ed i linfociti sono leucociti. WBC Inoltre chiamato e globulo bianco.

Il Citoplasma è il liquido dentro una cella ma fuori del nucleo delle cellule. La Maggior Parte delle reazioni chimiche in una cella hanno luogo nel citoplasma.

L'Espressione genica è trattata da cui un gene ottiene acceso in una cella per rendere il RNA ed a proteine. L'Espressione genica può essere misurata dall'esame dadel RNA, o dalla proteina fatta dal RNA, o che cosa la proteina fa in una cella.

Malgrado i vantaggi come eliminazione delle preoccupazioni cliniche della sicurezza si è associato con i vettori virali e una poca interruzione ai machineries endogeni di regolamento del gene, traduzione di siRNAs in pratica clinica affronta alcune transenne importanti, come efficacia bassa di attraversamento della membrana di plasma e di entrare nel citoplasma, stimolo del sistema immunitario che causa spesso la soppressione globale di espressione genica, di clearance renale rapido e di degradazione da RNases. Di Conseguenza, generare i nanocarriers per la consegna mirata a dei siRNAs è necessaria. Inventando tali sistemi applica occuparsi delle sfide di sviluppare le particelle completamente degradabili mirate a al cella tipo appropriato, di elusione dello stimolo del sistema immunitario e dell'utilizzazione dei meccanismi cellulari per l'interiorizzazione e di scaricare i siRNAs nel citoplasma delle cellule2,3.

A Differenza della consegna sistematica ai tumori solidi ed al fegato, della consegna ai leucociti (celle immuni), di sistematici dovuto la loro resistenza ai metodi convenzionali di transfezione ed alla loro dispersione nell'organismo, rimane provocatorio4. Abbiamo sviluppato le proteine di fusione della anticorpo-protammina (di a proteina fatta pagare positivamente -) dirette verso il integrin associato funzione antigen-1 (LFA-1), una molecola del linfocita di aderenza della superficie delle cellule che è espressa nei sottotipi di tutti i leucociti. Quelle proteine di fusione hanno consegnato selettivamente i siRNAs nei leucociti, sia in vitro che in vivo. Ancora, mirando a queste proteine di fusione all'alta conformazione di affinità di LFA-1 che caratterizza i linfociti attivati, abbiamo dimostrato il gene selettivo che fa tacere, in grado di a differenza della maggior parte delle terapie immunosopressive, fornire un modo sormontare lo stimolo immune indesiderato senza effetti immunosopressivi globali sulle celle immuni dello spettatore5.

Per aumentare il carico utile e raggiungere il gene mirato a robusto che fa tacere, abbiamo generato le nanoparticelle stabilizzate integrin-mirate a (I-tsNP), che in covalenza sono stati ricoperti d'anticorpo di integrin anti-B7 (altamente espresso nei leucociti mononucleari dell'intestino) ed abbiamo dimostrato che quelle particelle possono consegnare selettivamente i siRNAs ai leucociti addetti all'infiammazione dell'intestino (vediamo l'illustrazione). Fatto dai biomateriali naturali, queste nanoparticelle offrono una piattaforma sicura per la consegna dei siRNAs, evitando l'induzione di citochina ed il danno di fegato6. Facendo Uso di questo sistema, abbiamo identificato il cyclin D1, una proteina del regolatore dell'entrata in e della progressione in tutto il ciclo cellulare7, come nuovo obiettivo potenziale per il trattamento dell'infiammazione6.

nanoparticelle stabilizzate Integrin-Mirate A (I-tsNP). Le particelle sono state sviluppate come liposomi di ~80nm, formati dai fosfolipidi naturali, quindi evitando la tossicità potenziale dei lipidi e dei polimeri cationici. Hyaluronan (HA), naturalmente un aumento glycosaminoglycan, è stato fissato alla superficie dei liposomi, stabilizzante le particelle durante l'intrappolamento e la circolazione sistemica del siRNA in vivo. Poi, un anticorpo monoclonale contro il integrin è stato fissato all'HA. Le particelle sono state caricate con i siRNAs condensati con protammina mentre mantenevano i loro nanodimentions6.

L'Utilizzazione dei siRNAs per manipolare l'espressione genica in leucociti tiene la grande promessa per il campo di scoperta della droga come pure per la facilitazione dello sviluppo di nuove piattaforme di terapie per i leucociti ha implicato le malattie quali infiammazione, i cancri di sangue e le infezioni virali di leucocita-tropico. Ulteriormente, la consegna del siRNA ai leucociti ha potuto servire da strumento potente per la comprensione della biologia dei leucociti. Inoltre, poiché uno può cambiare facilmente i carichi utili dentro le nanoparticelle (da droghe usando le sequenze differenti dei siRNAs e o altre) o l'agente d'ottimizzazione (sostituendo l'anticorpo o il legante che decora la superficie della nanoparticella), è ragionevole che questa piattaforma potrebbe essere applicabile ad altri tipi di malattie fuori del sistema ematopoietico.


Riferimenti

1. Sledz CA e BR di Williams. Interferenza del RNA nella biologia e nella malattia. Sangue, 106, 787-794 (2005).
2. de Fougerolles A, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J. Interfering con la malattia: una relazione sullo stato di avanzamento asu terapeutica basata siRNA. Rassegne della Natura, 6(6), 443-453 (2007).
3. Pari D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers come piattaforma emergente per la terapia del cancro. Nanotecnologia della Natura, 2(12), 751-760 (2007).
4. Goffinet C, Keppler OT. Consegna nonviral Efficiente del gene nei linfociti primari dai ratti e dai mouse. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006).
5. Pari D, Zhu P, CV di Carman, Lieberman J, gene di Shimaoka M. Selective che fa tacere nei leucociti attivati mirando ai siRNAs al linfocita antigen-1 funzione-associato di integrin. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d'America, 104(10), 4095-4100 (2007).
6. Pari D, Sosta EJ, Morishita Y, CV di Carman, cyclin rivelante D1 di consegna del siRNA leucocita-diretto Systemic di Shimaoka M. come obiettivo antinfiammatorio. Scienza, 319(5863), 627-630 (2008).
7. Stacey DW. Cyclin D1 servisce da opzione regolatrice del ciclo cellulare in celle attivamente di proliferazione. Biol delle Cellule di Curr Opin, 15, 158-163 (2003).

Copyright AZoNano.com, Dott. Dan Peer (Università di Tel Aviv)

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:17

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