免疫細胞への RNAi のペイロードの配達のための安全なプラットホームとして目標とされた Nanoparticles

Nanoscience およびナノテクノロジーのテル・アビブ大学のための Nanomedicine の Shiri Weinstein および先生ダン Peer実験室、セル研究および免疫学の部門、ジョージ S. Wise Faculty および生命科学の中心
対応する著者: peer@tauex.tau.ac.il

RNA の干渉 (RNAi) はシーケンス特定の方法の遺伝子発現を抑制するための強力な作戦です。 この作戦は 「undruggable」ターゲットを別の方法でアドレス指定することによってさまざまな病気を扱うための新しく潜在的な機会を提供します。 現在、最も有望なタイプの preclinical および臨床試験の RNAi ベースの前進 therapeutics はセル細胞質に RNAs の小さい干渉のフラグメント (siRNAs)、合成物質 21-23 の基礎ペアによって二重残される RNA の分子を、組み込んでいます1,2

RNA の干渉 (RNAi) はセルが断るのに使用するナチュラルプロセスまたは沈黙、特定の遺伝子の作業です。 1998 年に検出されて、 RNAi は生物医学的なコミュニティを魅了しました。 研究者はすぐに発見を生かし、たくさんの実験室で今世界的に使用される強力な研究のツールに RNAi を開発しました。

遺伝子の沈黙は transcriptional または翻訳のレベルに遺伝子の表現の割り込みまたは抑制です。 科学者は作戦に選択式にずっと過去 30 年間病気にかかったティッシュの特定の遺伝子を消すために取り組んでいます。

白血球はタイプの免疫細胞です。 ほとんどの白血球は骨髄でなされ、血およびリンパティッシュにあります。 白血球はボディが伝染および他の病気を戦うのを助けます。 Granulocytes、 monocytes およびリンパ球は白血球です。 また呼出された WBC および白血球。

細胞質はセルの中のしかし細胞核の外の液体です。 セルのほとんどの化学反応は細胞質で起こります。

遺伝子発現は遺伝子が RNA および蛋白質にするためにセルでつけられて得るかどれをによってプロセスです。 遺伝子発現は RNA を見るか、または RNA からなされる蛋白質によってまたは蛋白質がセルでするか何を測定されるかもしれません。

除去のような利点にもかかわらず臨床安全心配は内生遺伝子の正規の machineries にウイルスのベクトルおよび少し割り込み、臨床方法への siRNAs の変換と直面します血しょう膜を交差させることおよび細胞質を入力することの低い効力のようなある主要なハードルに、頻繁に RNases によって遺伝子発現、急速な腎臓のクリアランスおよび劣化の全体的な抑制を引き起こす免疫組織の刺激関連付けました。 従って、 siRNAs の目標とされた配達のための nanocarriers を生成することは必要です。 そのようなシステムを案出して適切なセルタイプに開発し、免疫組織の刺激を目標とされる避け、十分に degradable 粒子をそして細胞メカニズムを内面化のための利用し、そしてセル細胞質に siRNAs を解放することの挑戦を取扱うことを実施します2,3

固体腫瘍およびレバーへの全身配達、白血球 (免疫細胞) への全身配達、よるとは違って慣習的なトランスフェクション方法とボディのディスパーシングへの抵抗に、挑戦的に残ります4。 私達はリンパ球の機能関連抗原1 (LFA-1) の integrin、すべての白血球のサブタイプに表現されるセル表面の付着の分子に指示される抗体プロタミン (正荷電蛋白質) の融合蛋白質を開発しました。 それらの融合蛋白質は白血球に選択式に siRNAs を、生体外でそして生体内で提供しました。 なお、作動したリンパ球を特徴付ける LFA-1 の高い親和性の構造へのこれらの融合蛋白質を目標とすることによって、私達は沈黙するほとんどの immunosuppressive 療法とは違って、傍観者の免疫細胞に対する全体的な immunosuppressive 効果なしで不必要な免疫の刺激を克服する方法を提供できる選択的な遺伝子を示しました5

ペイロードを増加し、沈黙する強い目標とされた遺伝子を達成するために私達は integrin 目標とされた安定させた nanoparticles (I-tsNP) を反B7 integrin の (非常に腸の単核の白血球に表現される) 抗体が共有に塗られた、生成し見ます実例を) それらの粒子が腸の発火にかかわる白血球に (選択式に siRNAs を提供できることを示しました。 自然な生体材料から作られて、これらの nanoparticles は siRNAs 配達のための安全なプラットホームを提供しま、 cytokine の誘導および肝臓障害を避けます6。 このシステムを使用して、私達は発火を扱うための潜在的で新しいターゲットとして cyclin D1 のエントリへの、および細胞周期7全体の進行の調整装置蛋白質を、識別しました6

Integrin 目標とされた安定させた nanoparticles (I-tsNP)。 粒子は自然なリン脂質から形作られる ~80nm の liposomes として開発されそれ故にカチオンの脂質およびポリマーの潜在的な毒性を避けます。 発生hyaluronan (HA) の glycosaminoglycan siRNA のわなに掛ける事および全身循環の間に粒子を生体内で安定させる liposomes の表面に自然に発生はは接続しました。 それから、 integrin に対する monoclonal 抗体は HA に接続しました。 粒子はプロタミンと凝縮した siRNAs と nanodimentions を維持している間ロードされました6

白血球の遺伝子発現を処理するのに siRNAs を利用することは薬剤の発見フィールドのための大きい約束を保持します、また白血球のための新しい療法のプラットホームの開発を促進するために発火、血液の癌および白血球熱帯ウイルス感染のような病気を関係させました。 さらに、白血球への siRNA 配達は白血球の生物学を理解するための強力なツールとして役立つことができます。 さらに、 1 つが容易に nanoparticles このプラットホームが他のタイプの hematopoietic システムの外の病気に適当であるかもしれませんことは (使用するか siRNAs の異なったシーケンスを、または他の薬剤によって) または目標とするエージェント (nanoparticle の表面を飾る抗体または配位子のの中のペイロードを置換によって) 変更できるので適度です。


参照

1. Sledz CA およびウィリアムスのブロム。 生物学および病気の RNA の干渉。 血、 106、 787-794 (2005 年)。
2. de Fougerolles、 Vornlocher HP、 Maraganore J、病気の Lieberman J. Interfering: siRNA ベースの therapeutics の進展報告。 性質の検討、 6(6)、 443-453 (2007 年)。
3. 同等者 D、 Karp JM、洪 S、 Farokhzad OC、 Margalit R、癌療法のための出現のプラットホームとして Langer R. Nanocarriers。 性質のナノテクノロジー、 2(12)、 751-760 (2007 年)。
4. Goffinet C、 Keppler OT。 ラットおよびマウスからの一次リンパ球への効率的な nonviral 遺伝子配達。 Faseb J、 20(3)、 500-502 (2006 年)。
5. 同等者 D、朱 P、カーマン CV、 Lieberman J の integrin のリンパ球の機能準の抗原1 に siRNAs を目標とすることによって作動した白血球で沈黙する Shimaoka M. Selective のの遺伝子。 米国、 104(10)、 4095-4100 の国家科学院の進行 (2007 年)。
6. 同等者 D の公園 EJ、 Morishita Y、カーマン CV の Shimaoka M. 炎症抑制ターゲットとして Systemic によっての白血球指示される siRNA 配達暴露の cyclin D1。 科学、 319(5863)、 627-630 (2008 年)。
7. Stacey DW。 Cyclin D1 は実行中に増殖のセルの細胞周期規定するスイッチとして役立ちます。 Curr Opin のセル Biol、 15、 158-163 (2003 年)。

、版権 AZoNano.com ダン Peer (テル・アビブ大学) 先生

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:20

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