면역 세포에 RNAi 탑재량의 납품을 위한 안전한 플래트홈으로 표적으로 한 Nanoparticles

Nanoscience와 나노 과학 의 텔아비브 대학을 위한 Nanomedicine의 Shiri Weinstein와 박사 Dan Peer, 실험실, 세포 연구와 면역학의 부, 조지 S. Wise Faculty 및 생명 공학의 센터
대응 저자: peer@tauex.tau.ac.il

RNA 방해 (RNAi)는 순서 특정 방법에 있는 유전자 발현 억압을 위한 강력한 전략입니다. 이 전략은 "undruggable" 표적을 다르게 제시해서 각종 질병 취급을 위한 새로운 잠재적인 기회를 제공합니다. 지금, preclinical와 임상 시험에 있는 RNAi 기지를 둔 진행 치료학의 가장 유망한 모형은 세포 세포질로 RNAs 작은 충돌 파편 (siRNAs), 합성 물질 21-23 기본적인 쌍에 의하여 두 배 좌초된 RNA 분자를, 통합하고 있습니다1,2.

RNA 방해 (RNAi)는 아래로 돌기 위하여 세포가 사용하는 자연 처리, 또는 침묵, 특정 유전자의 활동입니다. 1998년에 발견해, RNAi는 생물 의학 지역 사회를 강습했습니다. 연구원은 빨리 발견을 이용하고 지금 실험실의 수천에서 세계전반 사용되는 강력한 연구 공구로 RNAi를 개발했습니다.

유전자 침묵시키는 것은 transcriptional 또는 번역상 수준에 유전자의 표정의 중지 또는 삭제입니다. 과학자는 전략에 선택적으로 과거 30 년간 병에 걸리는 조직에 있는 특정 유전자를 끄기 위하여 종사하고 있습니다.

백혈구는 면역 세포의 모형입니다. 대부분의 백혈구는 골수에서 하고 혈액과 림프 조직에서 있습니다. 백혈구는 바디가 감염과 그밖 질병을 싸울 것을 돕습니다. Granulocytes, monocytes 및 림프톨은 백혈구입니다. 또한 불린 WBC 및 백혈구.

세포질은 세포 안쪽에 그러나 세포핵 이상으로 액체입니다. 세포에 있는 대부분의 화학 반응은 세포질에서 일어납니다.

유전자 발현은 유전자가 RNA와 단백질에게 만들기 위하여 세포에서 켜 얻는지 어느 것을에 의하여 가공 입니다. 유전자 발현은 RNA를 보거나, RNA에게서 한 단백질에 의해 또는 단백질이 세포에서 하는지 무엇을, 측정될 수 있습니다.

임상 안전 관심사 삭제와 같은 이점에도 불구하고 내인성 유전자 정식 machineries에 바이러스성 선그림 및 적은 중지 임상 사례로 siRNAs의 번역과 직면합니다 원형질막을 교차하고 세포질 입력하기의 낮은 효험 같이 몇몇 중요한 장애물을, RNases에 의하여 수시로 유전자 발현, 급속한 신장 정리 및 강직의 글로벌 삭제를 일으키는 원인이 되는 면역 계통의 자극 관련시켰습니다. 그러므로, siRNAs의 표적으로 한 납품을 위한 nanocarriers를 생성하는 것은 필요합니다. 그 같은 시스템을 고안해서 면역 계통의 자극을 기피하고, 셀 방식 기계장치를 내면화를 위해 이용하고 siRNAs를 풀어 놓는 적합한 세포 모형에 표적으로 한 세포 세포질로 완전히 분해 가능한 입자 개발의 도전을 취급을 실행합니다2,3.

단단한 종양 및 간에 조직 납품, 백혈구 (면역 세포)에 조직 납품, 때문에와는 다른 전통적인 transfection 방법과 바디에 있는 그들의 분산에 그들의 저항, 도전적 남아 있습니다4. 우리는 림프톨 기능 관련 항원 1 (LFA-1) integrin, 모든 백혈구의 특수형으로 표현되는 세포 표면 접착 분자에 지시된 항체 프로타민 (플러스로 충전된 단백질) 융해 단백질을 개발했습니다. 그 융해 단백질은 백혈구로 선택적으로 siRNAs를, 생체외에서 그리고 VIVO에서 전달했습니다 모두. 게다가, 활성화한 림프톨을 성격을 나타내는 LFA-1의 높은 친화력 구조에 이 융해 단백질을 표적으로 해서, 우리는 침묵시키는 대부분의 면역 억제 치료와는 다른, 방관자 면역 세포에 대한 글로벌 면역 억제 효력 없이 쓸모 없는 면역성이 있는 자극을 극복하는 쪽을 제공할 수 있던 선택적인 유전자를 설명했습니다5.

탑재량을 증가시키고 침묵시키는 강력한 표적으로 한 유전자를 달성하기 위하여, 우리는 integrin 표적으로 한 안정된 nanoparticles (I-tsNP)를 반대로 B7 (높게 창자 단핵 백혈구로 표현되는) integrin 항체로 공유 원자가로 입힌, 생성하고 봅니다 삽화를 그 입자가 창자 염증에서 관련시킨 백혈구에 (선택적으로 siRNAs를 전달할 수 있다는 것을 설명했습니다). 자연적인 생체 적합 물질에게서 만들어, 이 nanoparticles는 siRNAs 납품을 위한 안전한 플래트홈을 제안해, cytokine 감응작용과 간손상을 피하6. 이 시스템을 사용하여, 우리는 염증 취급을 위한 잠재적인 새로운 표적으로 cyclin D1 의 입력으로, 및 세포 주기7를 통하여 진행성의 규칙 단백질을, 확인했습니다6.

Integrin 표적으로 한 안정된 nanoparticles (I-tsNP). 입자는 자연적인 phospholipids에서 형성된 ~80nm 리포솜으로 개발되, 그러므로 양이온 지질 및 중합체의 잠재적인 독성을 피하. Hyaluronan (HA) 의 glycosaminoglycan siRNA 함정 수사와 조직 순환 도중 입자를 VIVO에서 안정시키는 리포솜의 표면에 자연적으로 생기는는 것은, 붙어 있었습니다. 다음, integrin에 대하여 단일 클론항체는 헬기공격에 붙어 있었습니다. 입자는 프로타민으로 압축된 siRNAs로 그들의 nanodimentions를 유지하고 있는 동안 적재되었습니다6.

백혈구에 있는 유전자 발현을 조작하기 위하여 siRNAs를 약 발견 필드를 위한 중대한 약속이 이용하는에 의하여 보전됩니다, 뿐 아니라 백혈구를 위한 새로운 치료 플래트홈의 발달 촉진을 위해 염증 혈액 암 및 백혈구 회귀선 바이러스성 감염과 같은 질병을 내포했습니다. 게다가, 백혈구에 siRNA 납품은 백혈구의 생물학 이해 위한 강력한 공구 역할을 하 할 수 있었습니다. 더욱, 사람이 쉽게 nanoparticles 이 플래트홈이 hematopoietic 시스템 이상으로 질병의 그밖 모형에 적용 가능할 지도 모르다 (를 사용하는 siRNAs의 다른 순서를, 그밖 약에 의해) 또는 표적으로 하기 에이전트 (nanoparticle의 표면을 꾸미는 항체 ligand 안쪽에 탑재량을 대체해서) 바꾸기 수 있기 때문에, 적당합니다.


참고

1. Sledz 캘리포니아와 윌리엄 브롬. 생물학과 질병에 있는 RNA 방해. 혈액, 106, 787-794 (2005년).
2. de Fougerolles Fougerolles, Vornlocher HP, Maraganore J, 질병에 Lieberman J. Interfering: siRNA 기지를 둔 치료학에 중간 보고. 성격 검토, 6(6), 443-453 (2007년).
3. 동료 D, Karp JM, 홍 S, Farokhzad OC, Margalit R, 암 치료를 위한 나오는 플래트홈으로 Langer R. Nanocarriers. 성격 나노 과학, 2(12), 751-760 (2007년).
4. Goffinet C, Keppler OT. 쥐와 마우스에게서 1 차적인 림프톨로 능률적인 nonviral 유전자 납품. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006년).
5. 동료 D, 주 P, Carman CV, Lieberman J 의 integrin 림프톨 기능 관련되는 항원 1에 siRNAs를 표적으로 해서 활성화된 백혈구에서 침묵시키는 Shimaoka M. Selective 유전자. 아메리카 합중국, 104(10), 4095-4100의 국립 과학원의 절차 (2007년).
6. 동료 D 의 공원 EJ, Morishita Y, Carman CV 의 Shimaoka M. 항염증제 표적으로 Systemic에 의하여 백혈구 지시되는 siRNA 납품 제시 cyclin D1. 과학, 319(5863), 627-630 (2008년).
7. Stacey DW. Cyclin D1는 액티브하게 증식 세포에 있는 세포 주기 규정하는 스위치로 봉사합니다. Curr Opin 세포 Biol, 15, 158-163 (2003년).

, 저작권 AZoNano.com Dan Peer (텔아비브 대학) 박사

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:23

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this article?

Leave your feedback
Submit