There is 1 related live offer.

Save 25% on magneTherm

Riktade Nanoparticles som en KassaskåpPlattform för Leverans av RNAi Laster till Immuna Celler

Shiri Weinstein och Dr. Dan Plira, Laboratorium av Nanomedicine, Dept. av CellForskning och Immunologi, George S. Klok Fakultet av Vetenskaperna om olika organismers beskaffenhet och Centrera för Nanoscience och Nanotechnology, Tel Aviv Universitetar
Motsvarande författare: peer@tauex.tau.ac.il

RNAstörning (RNAi) är en kraftig strategi för dämpning av genuttryck i ettnärmare detalj sätt. Denna strategi erbjuder nya potentiella tillfällen för behandling av olika sjukdomar, genom att tilltala annars ”undruggable”, uppsätta som mål. För närvarande inkorporerar den mest lova typen av RNAi-baserad flyttande fram terapi i preclinical och kliniska försök lilla störande RNAs fragment (siRNAs), syntetmaterial 21-23 baserar parar dubblett-strandade RNAmolekylar, in i cellcytoplasmen1,2.

RNAstörning (RNAi) är ett naturligt bearbetar att cellbruk att vända besegrar eller tystar, aktiviteten av specifika gener. Upptäckt i 1998, har RNAi tagit biomedicalgemenskapen av stormen. Forskare som kapitaliseras snabbt på upptäckten och den framkallade RNAien in i en kraftig forskning, bearbetar som används nu i tusentals labb över hela världen.

Att tysta för Gen är avbrottet, eller dämpning av uttryckt av en gen på transcriptional eller translational jämnar. Forskare har varit funktionsdugliga på strategier selektivt att vända av specifika gener i diseased silkespapper för de förgångna trettio åren.

Leukocytes är en typ av den immuna cellen. Mest leukocytes göras i benmärgen och finnas i blod- och lymfasilkespappret. Leukocytes hjälper förkroppsligaslagsmålinfektionerna och andra sjukdomar. Granulocytes, monocytes och lymphocytes är leukocytes. Också kallad WBC- och vitblodcell.

Cytoplasm är den fluid insidan per cellen men utanför cellens nucleus. Mest kemiska reaktioner i en cell äger rum i cytoplasmen.

Genuttryckt är processaa vid vilket en gen får vänd på i en cell för att göra RNA och proteiner. Genuttryckt kan mätas av att se RNAEN eller proteinet som göras från RNAEN, eller vad proteinet gör i en cell.

Illviljafördelar liksom att avlägsna klinisk säkerhet angår tillhörande med virus- vektorer och ett lesser avbrott till endogenous genregleringsmachineries, översättning av siRNAs in i kliniskt övar vänder mot något ha som huvudämne häckar, låg effektivitet för något liknande av att korsa plasmamembranet och att skriva in cytoplasmen, stimulansen av immunförsvaret som orsakar ofta global dämpning av genuttryckt, renal rensning för for och degradering vid RNases. Därför nödvändigt det är att frambringa nanocarriers för riktad leverans av siRNAs. Planera sådan system upprätthåller att handla med utmaningarna av framkallning fullständigt av uppsätta som mål degradable partiklar till anslåcell-typen som kringgår stimulansen av immunförsvaret, och använder cell- mekanism för internalisering och frigör siRNAsna in i cellcytoplasmen2,3.

I Motsats Till systemic leverans till fasta tumors och levern, systemic leverans till leukocytes (immuna celler), tack vare deras motstånd till konventionella transfectionmetoder och till deras skingra i förkroppsliga återstår utmana4. Vi har framkallat antikropp-protamine (för a laddat protein positivt -) fusionproteiner som riktas till lymphocyten, fungerar den tillhörande (LFA-1) integrinen antigen-1, en cell ytbehandlar adhesionmolekylen som är uttryckta sammanlagt leukocytess underordnad typ. De fusionproteiner levererade selektivt siRNAs in i leukocytes, både in vitro och in - vivo. Dessutom genom att uppsätta som mål dessa fusionproteiner till kickfrändskapgestaltningen av LFA-1, som karakteriserar aktiverade lymphocytes, visade vi den selektiva genen som tystar, som i motsats till mest immunosuppressive terapier, kunde ge a till betaget den oönskade immuna stimulansen utan globalt immunosuppressive verkställer långt på immuna celler för bystanderen5.

För att uppnår förhöjninglasten och den robustt riktade genen som tystar, har vi frambragt integrin-uppsätta som mål stabiliserade nanoparticles (I-tsNP), som covalently har covalently täckts med antikroppen för integrinen anti-B7 (som högt uttrycks i mononuclear leukocytes för guten), och har visat, att de partiklar kan selektivt leverera siRNAs till leukocytes som är involverade i gutinflammation (ser illustrationen). Gjort från naturliga biomaterials, erbjuder dessa nanoparticles en kassaskåpplattform för siRNAsleverans och att undvika cytokineinduktion och leverskada6. Genom Att Använda detta system, identifierade vi cyclinen D1, ett regulatorprotein av tillträdeet in i, och fortgångalltigenom som cellen cyklar7, som ett potentiellt nytt uppsätta som mål för behandling av inflammation6.

Integrin-Uppsätta som mål stabiliserade nanoparticles (I-tsNP). Partiklarna har framkallats som ~80nm-liposomes som bildas från naturliga phospholipids, undvika hence den potentiella toxiciteten av cationic lipids och polymrer. Hyaluronan (HA) tillfalla som naturligt var glycosaminoglycan, fästes till ytbehandla av liposomesna som in stabiliserar partiklarna under siRNAtillfångatagandet och systemic cirkulation - vivo. Därefter fästes en monoclonal antikropp mot integrinen till HA. Partiklarna laddades med siRNAs som kondenserades med protaminestunder som underhåller deras nanodimentions6.

När Du Använder siRNAs för att behandla genuttryck i leukocytes rymmer det stora löftet för drogupptäckten sätter in, såväl som för att göra utvecklingen av nya terapiplattformar för leukocytes lättare blandade in sjukdomar liksom inflammation, ge första erfarenh cancer och leukocytes-vändkretsen virus- infektioner. Dessutom kunde siRNAleveransen till leukocytes serven som ett kraftigt bearbeta för överenskommelseleukocytess biologi. Dessutom sedan en kan lätt ändra lastinsidan nanoparticlesna (genom att använda som är olikt, ordnar av siRNAs, eller annat förgiftar) eller det uppsätta som mål medlet (genom att byta ut antikroppen eller liganden som dekorerar nanoparticle'sen, ytbehandla), är det rimligt att denna plattform kan är tillämpbar till andra typer av sjukdomar utanför det hematopoietic systemet.


Hänvisar till

1. Sledz CA och Williams BR. RNAstörning i biologi och sjukdom. Blod 106, 787-794 (2005).
2. de Fougerolles En, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J. Interfering med sjukdomen: en framstegrapport på siRNA-baserad terapi. Naturen granskar, 6(6), 443-453 (2007).
3. Plira D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers som en dyka upp plattform för cancerterapi. Naturnanotechnology, 2(12), 751-760 (2007).
4. Goffinet C, Keppler OT. Den Effektiva nonviral genleveransen in i primära lymphocytes från tjaller och möss. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006).
5. Plira D, Zhu P, Carman CV, Lieberman J, den Shimaoka M. Selektiv genen som tystar i aktiverade leukocytes, genom att uppsätta som mål siRNAs till integrinlymphocyten fungera-tillhörande antigen-1. Förfaranden av MedborgareAkademin av Vetenskaper av Amerikas förenta stater, 104(10), 4095-4100 (2007).
6. Plira D, Parkera EJ, Morishita Y, Carman CV, Shimaoka M., den Systemic leukocyte-riktade avslöjande cyclinen D1 som för siRNAleveransen som ettupphetsa uppsätta som mål. Vetenskap 319(5863), 627-630 (2008).
7. Stacey DW. Cyclin D1 servar som en cell cyklar reglerande kopplar, i aktivt att snabbt föröka sig celler. Curr Opin CellBiol, 15, 158-163 (2003).

Ta Copyrightt på AZoNano.com, Dr. Dan Plira (den Tel Aviv Universitetar)

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:46

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this article?

Leave your feedback
Submit