被瞄準的 Nanoparticles 作為 RNAi 有效負荷發運的安全的平臺對免疫細胞的

Shiri Weinstein 和 Nanomedicine Peer生命科學的實驗室,細胞研究和免疫學部門,喬治 S. Wise Faculty 和中心博士 Nanoscience 和納米技術的,特拉唯夫大學
對應的作者: peer@tauex.tau.ac.il

核糖核酸干涉 (RNAi) 是抑制的基因表達一個強大的方法以一個順序特定方式。 此方法通過否則解決 『undruggable』目標提供新的潛在的機會給對待多種疾病。 目前,基於 RNAi 的提前的治療學的最有為的類型在潛伏期和臨床試驗的合併小的干涉的 RNAs 片段 (siRNAs),綜合 21-23 基本對雙股的核糖核酸分子,到細胞細胞質裡1,2

核糖核酸干涉 (RNAi) 是細胞使用拒绝的一個自然過程或者沈默,特定基因的活動。 發現,在 1998年 RNAi 使這個生物醫學的社區大吃一驚。 研究員迅速利用了這個發現并且開發了 RNAi 成現在用於千位實驗室全世界的一個強大的研究工具。

基因沉默是基因的表達式的中斷或抑制在 transcriptional 或平移級別。 科學家研究方法選擇性地關閉在害病的組織的特定基因在過去的三十年。

白血球是免疫細胞的類型。 多數白血球在骨髓在血液和淋巴組織做和被找到。 白血球幫助這個身體抵抗傳染和其他疾病。 粒性白細胞、單核細胞和淋巴細胞是白血球。 並且叫的 WBC 和白細胞。

細胞質是流體在細胞裡面,但是在細胞核之外。 在細胞的多數化學反應在細胞質進行。

基因表達由哪些是處理基因在細胞獲得打開做核糖核酸和蛋白質。 基因表達可能由查看核糖核酸或者由核糖核酸做的蛋白質評定,或者什麼蛋白質在細胞執行。

儘管好處例如消滅臨床安全性關心聯合病毒向量和一點中斷對內在基因章程 machineries, siRNAs 的轉換到臨床運作裡面對一些主要障礙,像克服質膜和輸入細胞質低效力,由 RNases 經常導致基因表達、迅速腎臟結算和降低全球抑制免疫系統的刺激。 所以,生成 siRNAs 被瞄準的發運的 nanocarriers 是必要的。 構想這樣系統強制執行處理開發充分地自然分解的微粒被瞄準對適當細胞型,逃避刺激免疫系統和使用蜂窩電話結構內在化的和釋放 siRNAs 的挑戰到細胞細胞質2,3

不同於對固定的腫瘤和肝臟的系統發運,對白血球 (免疫細胞) 的系統發運,由於他們的阻力對常規轉染方法和對他們的在這個機體的散開,保持富挑戰性4。 我們開發了抗體魚精朊 (帶陽電荷的蛋白質) 融合蛋白質處理對淋巴細胞功能被關聯的抗原1 (LFA-1) integrin,用所有白血球的子型表示的細胞表面黏附力分子。 那些融合蛋白質選擇性地提供了 siRNAs 到白血球,體外和體內。 此外,通過瞄準對分析被激活的淋巴細胞 LFA-1 的高親合力相應一致的這些融合蛋白質,我們展示了沉默有選擇性的基因,不同於多數免疫抑制的療法,可能提供方式解決不需要的免疫刺激,不用對外人免疫細胞的全球免疫抑制的作用5

為了增加有效負荷和達到沉默穩健被瞄準的基因,我們生成 integrin 被瞄準的被穩定的 nanoparticles (I-tsNP),共價地用反B7 integrin (高度表示用食道單核白血球) 抗體塗,并且顯示出,那些微粒可能選擇性地提供 siRNAs 到在食道炎症介入的白血球 (參見例證)。 由自然生物材料做,這些 nanoparticles 提供 siRNAs 發運的一個安全的平臺,避免細胞因子歸納和肝損傷6。 使用此系統,我們識別 cyclin D1,項到裡和在細胞週期中的級數的管理者蛋白質7,作為對待炎症的一個潛在的新的目標6

Integrin 被瞄準的被穩定的 nanoparticles (I-tsNP)。 微粒被開發了作為 ~80nm 脂質體,形成從自然磷脂,因此避免負離子油脂和聚合物潛在的有毒。 Hyaluronan (HA),一自然累積 glycosaminoglycan,附有了脂質體的表面,穩定微粒在 siRNA 陷害和體循環時體內。 然後, integrin 的一個單克抗體附有了 HA。 微粒用 siRNAs 裝載了凝聚與魚精朊,當維護他們的 nanodimentions 時6

使用 siRNAs 操作在白血球的基因表達擁有藥物發現域的巨大承諾,以及為實現新的療法平臺的發展白血球的牽連了疾病例如炎症、血癌和白血球回歸線病毒感染。 另外,對白血球的 siRNA 發運能起一個強大的工具作用對於瞭解白血球的生物。 而且,因為一可能容易地更改在 nanoparticles (通過使用 siRNAs 不同的順序,或者其他藥物) 或瞄準的作用者 (通過替換裝飾納米顆粒的表面) 的抗體或配合基裡面的有效負荷,是合理的此平臺也許是可適用的對其他疾病類型在這個造血的系統之外的。


參考

1. Sledz 加州和威廉斯增殖比。 在生物和疾病的核糖核酸干涉。 血液, 106, 787-794 (2005)。
2. de Fougerolles A, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J. Interfering 以疾病: 關於基於 siRNA 的治療學的一個進展報告。 本質覆核, 6(6), 443-453 (2007)。
3. 對等 D, Karp JM,洪 S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers 作為癌症療法的一個湧現的平臺。 本質納米技術, 2(12), 751-760 (2007)。
4. Goffinet C, Keppler OT。 高效的 nonviral 基因發運到從匯率和鼠標的主要淋巴細胞裡。 Faseb J, 20(3), 500-502 (2006)。
5. 對等 D,朱 P,卡曼恩 CV, Lieberman J,沉默在被激活的白血球的 Shimaoka M. Selective 基因通過瞄準 siRNAs 對 integrin 淋巴細胞功能關聯抗原1。 國家科學院的行動美國, 104(10), 4095-4100 的 (2007)。
6. 對等 D,公園 EJ, Morishita Y,卡曼恩 CV, Shimaoka M. Systemic 白血球處理的 siRNA 發運顯示的 cyclin D1 作為一個抗發炎目標。 科學, 319(5863), 627-630 (2008)。
7. Stacey DW。 Cyclin D1 擔當在有效激增細胞的細胞週期管理切換。 Curr Opin 細胞 Biol, 15, 158-163 (2003)。

版權 AZoNano.com,丹 Peer (特拉唯夫大學) 博士

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:02

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