Proprietà di transizione termica del polimerici dispositivi medici che usano il VESTA da Anasys Instruments

Argomenti trattati

Fondo
Introduzione
Strumentazione
I risultati sperimentali e discussione
Esempio 1: UHMWPE Cuscinetti ortopedici e dei Materiali
Riassunto
Esempio 2: droga stent rivestito cardiovascolare
Riassunto
Esempio 3: Cateteri Vestamid e Pebax
Riassunto
Esempio 4: Lenti a contatto
Riassunto
Conclusioni

Fondo

Beni materiali caratterizzazione è fondamentale per quasi tutti gli aspetti della progettazione di dispositivi medici, la produzione e test pre o post-uso. Le proprietà del materiale sono sistematicamente valutate per soddisfare le esigenze nel campo della R & S & garanzia della qualità, e di ottenere l'approvazione normativa per la vendita. I dispositivi che sono stati utilizzati clinicamente o sperimentalmente viene inoltre costantemente analizzati per comprendere meglio i meccanismi di degrado, usura, e / o guasti.

I polimeri sono ampiamente utilizzati da sola o in combinazione con altri materiali in applicazioni che includono cateteri, isolamenti portare elettrodo (es. stimolazione cardiaca o stimolazione del nervo), ortopedica cuscinetti, suture, rivestimenti rilascio del farmaco (es. stent cardiovascolari) e molti altri. I polimeri sono materiali eterogenei che possono avere variazioni sostanziali delle proprietà fisiche su scale di lunghezza micron di millimetro a causa di cambiamenti nel peso molecolare, la cristallinità, l'uniformità di miscelazione di farmaci nei rivestimenti farmacologicamente attive, e il grado e la morfologia della separazione di fase in miscele di copolimeri , e compositi.

Caratterizzazione morfologica dei polimeri è in genere fatto con diversi tipi di microscopia, mentre le proprietà funzionali ed intrinseci, come il peso molecolare (MW) e la resistenza meccanica sono tipicamente valutati su campioni di massa senza fornire informazioni spaziali. Bulk tecniche di analisi termica compresa calorimetria differenziale a scansione (DSC), l'analisi termica meccanica (TMA) e altri sono ampiamente utilizzati per ottenere informazioni sulle proprietà dei polimeri, come componente di fase e di miscelazione.

Tuttavia, questi metodi di analisi termica sono limitate alla valutazione delle proprietà media o insieme di campioni che si spera di essere "rappresentativa" di dispositivi fabbricati, dal momento che i campioni devono necessariamente rimossi da o creati separatamente da dispositivi fabbricati. Dal momento che "rappresentante" campioni di analisi sono tenuti, in situ variazioni delle proprietà del materiale su dispositivi fabbricati possono essere perse. Oltre alle limitazioni sull'analisi di dispositivi fabbricati e delle regioni di dispositivi, analisi termiche esistenti sono quasi impossibili da eseguire su sottili rivestimenti polimerici.

Introduzione

La Vesta (Anasys Instruments) è un nuovo strumento di analisi che consente fabbricati dispositivi medici per essere analizzato per le proprietà funzionali transizione termica tramite microscopia Temperatura di transizione (TTM). Con TTM, la valutazione delle proprietà termiche possono essere effettuate in qualsiasi regione identificato specifiche di un dispositivo o un campione, così unica integrando le informazioni territoriali con proprietà termiche. Questa misura di proprietà termiche fornisce informazioni su MW, segregazione cristallinità, componente di miscelazione, e la fase che può essere usato per guidare R & S, consentono lo sviluppo dei metodi di produzione, e fornire una qualità controllo della produzione. Inoltre, queste misure termo meccanici forniscono anche delle valutazioni dei meccanismi di degrado localizzate, usura e / o il fallimento dei dispositivi dopo il test o dopo l'uso clinico.

Questa nota applicativa illustra la valutazione delle proprietà di transizione termica di diversi tipi di polimeri dispositivi medici e discute le informazioni che possono essere raccolte da tali analisi.

Strumentazione

Lo strumento Vesta incorpora un micro-lavorati invertita sonda piramidale termica che è fabbricato in un AFM-like (microscopio a forza atomica) a sbalzo. Un microscopio ottico consente agli utenti di posizionare la sonda termica su regioni campione di interesse. Quando la regia, il sistema di Vesta sarà poi portare il <30 nm raggio termico punta della sonda a contatto meccanico con il campione.

La sonda può anche essere programmato per il posizionamento automatico al fine di eseguire una serie di misurazioni o per generare una mappa della temperatura di transizione (TTM). Una volta a contatto con la regione di interesse per la punta della sonda è resistivo riscaldata mentre il cantilever offre un controllo sensibile forza e la misura tra la punta e campione. In questo modo localizzato analisi termo meccanici che vengono visualizzati sotto forma di un complotto della deflessione fisica della sonda termica sul campione rispetto alla temperatura della sonda.

Con la maggior parte esemplari (es. Figura 1), la sonda è riscaldato il campione si espande prima e si muove in tal modo la punta della sonda in su. Ad una temperatura di transizione, il campione inizia ad ammorbidirsi e la punta inizia così a muoversi verso il basso nel campione. Questa temperatura rispetto alla curva di deflessione è un locale termico analisi (LTA) trama. La sonda può essere riscaldata fino a 450 ° C a tassi di rampa fino a 600.000 ° C / min, consentendo in tal modo le misure throughput elevato a temperature adeguate per praticamente qualsiasi materiale polimerico o biologica. Rammollimento materiale, di fusione e anche rifusione possono essere monitorati per fornire informazioni sulle MW, di fase e si fondono le proprietà fisico-chimiche di miscelazione e altri. La risoluzione spaziale della misura dipende dal raggio di sonda termica di 30 nm, e sulle proprietà locali termica del materiale. Con la maggior parte dei sistemi polimerici, questo locale permette di analisi termica ad un livello sub 100-nm scala.

I risultati sperimentali e discussione

Esempio 1: UHMWPE Cuscinetti ortopedici e dei Materiali

Polietilene ad altissimo peso molecolare (UHMWPE o PE) è un materiale del cuscinetto di grande successo per ortopedica anca e ginocchio cuscinetti, con milioni di dispositivi in ​​uso e un centinaio di migliaia di nuovi PE-cuscinetto anca e ginocchio dispositivi impiantati per anno. Tuttavia, è stato da tempo stabilito che l'usura del dispositivo PE funzione danneggia e che le particelle rilasciate da indossare questi cuscinetti generare risposte infiammatorie croniche.

Di conseguenza, c'è stata un'ampia ricerca per migliorarne la durata dispositivo che ha rivelato i meccanismi che comprendono l'usura meccanica e ossidazione che sono correlati con i cambiamenti di peso molecolare PE, cristallinità e densità di reticolazione. Anche se non è del tutto chiaro ciò che le proprietà del materiale sono importanti per la biocompatibilità lungo termine nella protesi totale d'anca e ginocchio, fisica densità di reticolazione e morfologia cristallina sono due proprietà che sono ben noti per influire sulla funzione di cuscinetto PE.

La valutazione della struttura cristallina PE è difficile e faticoso, che richiede preparazione noioso campione per la microscopia elettronica a trasmissione in un processo che richiede diversi giorni con i campioni che sono stati rimossi da campioni globali o dispositivi. Fino ad ora, non ci sono stati i metodi di analisi rapida per la cristallinità (e cross-link densità), e non i metodi per consentire la valutazione diretta di queste proprietà critiche in dispositivi fabbricati. Anasys La Vesta , come uno strumento che valuta le proprietà termiche di transizione che sono direttamente dipendente MW, cristallinità e densità di reticolazione, consente unicamente misure rapide in entrambi i materiali sperimentali e dispositivi di produzione.

Nel presente studio, diversi UHMWPE sono stati analizzati anche UHMWPE convenzionali come in largo uso, la radiazione reticolato UHMWPE da quando queste appaiono più dura e meno soggetto a usura e UHMWPE è infuso con alfa-tocoferolo (vitamina E) fornito come antiossidante. Inoltre, un cuscinetto recuperate espiantati ginocchio è stata esaminata dimostrando degradazione molecolare nelle regioni identificate.

La figura 1 mostra diverse rappresentante locale di analisi termica (LTA) appezzamenti di vergine UHMWPE (GUR 1050 resina) con un MW viscosità medio di circa 5 x 10 ^6. La figura mostra anche appezzamenti LTA per il PE stesso dopo il cross-linking con 100 radiazioni kGy. Il non-reticolato PE mostra una curva regolare che è caratteristica di uniformità MW e compositiva, con un esordio T _m a 139 ° C. Al contrario, le trame LTA della radiazione reticolato PE esposti irregolarità sostanziale indicativo di eterogeneità molecolare. Il Tm di questo materiale si è verificato a 262 ° C, insieme a una spalla a 139 ° C che è coerente con l'analisi DSC di questo materiale. [4] Inoltre, la sonda penetrated meno della metà di quanto in profondità la radiazione PE cross-linked rispetto ai non-reticolato PE. Queste proprietà termiche meccaniche sono coerenti con proprietà note e attesi della radiazione reticolato PE.

Figura 1. Analisi termica locale (LTA) mostrano trame deformazione meccanica di un-UHMWPE reticolato (liscio curve blu con un picco a ~ 139 ° C) e 100 kGy radiazioni reticolato UHMWPE (rosso, meno liscia, le curve con un picco a ~ 262 ° C). Foto inserto mostra sbalzo termico sonda sovrastante il non-reticolato campione, con le frecce che indicano la posizione della punta della sonda termica che si trova sotto il cantilever.

La Figura 2 mostra tre lotti per un alphatocopherol LTA (vitamina E) impregnato campione della radiazione reticolato PE. Il campione ha una pendenza di alfa-tocoferolo contenuto che è ben visibile (non mostrato). Le curve LTA preso in diversi punti in tutto il gradiente mostrano un effetto sostanziale sulle curve di transizione termica, con livelli più elevati di alphatocopherol correlare ad un materiale più morbido a 120 ° C, che è al di sotto del _m T. Così, alphatocopherol induce una concentrazione-dipendente effetto di plastificazione.

Figura 2. Locali trame analisi termica di radiazione alphatocopherol impregnato reticolato UHMPE. Rammollimento del materiale è osservata in correlazione con l'alfa-tocoferolo contenuto.

Un espiantati cuscinetto ginocchio che UHMWPE è stato esaminato ha mostrato sostanziali ripartizione materiale, soprattutto sul lato sinistro della foto (3a). La storia dettagliata di questo impianto clinico non è noto, ma questo impianto è stato realizzato circa due decenni fa. Per valutare la capacità del Vesta per valutare le proprietà dei materiali in materiali meno ovviamente danneggiato, LTA è stata effettuata su due regioni sul lato destro danneggiato molto meno dell'impianto. Queste regioni sono state di 3-4 mm a parte, come mostrato nella Figura 3. Una regione vicino al bordo del dispositivo appare incontaminata (3b), mentre la seconda regione era in circa 3 x 1 fossa mm che altrimenti non ha mostrato alcun danno evidente come la colorazione (3c).

Analisi termica nella regione non danneggiata ha mostrato curve LTA liscia e uniforme caratteristica di UHMWPE nativo (simile alla Figura 1), ma con una transizione T _m a 108 ° C. Abbassare questa transizione T _m, rispetto alle alte T _m nella Figura 1, è molto probabilmente dovuto alla minore polimeri MW che sono state usate al momento è stato fatto questo impianto. In contrasto con la regione integro, la LTA curve prese nel mezzo della fossa varia sensibilmente, con una curva che mostra LTA transizioni più indicativa di ripartizione MW, e un secondo che appare più come nativo PE. Questa variazione indica che le regioni danneggiate presentano proprietà termiche più vario, probabilmente indicativa di MW, cristallinità, ossidazione, o altri cambiamenti nel polimero. Come notato, ad eccezione del pozzo, questa regione appare diverso integro e poco scolorita dal controllo visivo. Così, l'analisi termo-meccanica con la Vesta è in grado di rilevare non ovvi cambiamenti nelle proprietà dei polimeri.

Figura 3. Fotografia di un cuscinetto UHMWPE espiantate ginocchio (a) e due regioni di analisi LTA come indicato con le frecce. Regione mostrato in B e indicato con freccia blu in alto non mostra danni visibili. Regione c indicato con freccia rossa è inferiore al piccolo pozzo. Locali curve di analisi termica (e) sono indicati per le due regioni: Regione b (curve blu di 108 ° C di picco) e regione c (curve rosse con 118 ° C picchi, uno dei quali ha un secondo picco di 176 ° C.

Riassunto

LTA è in grado di discernere i cambiamenti nelle proprietà termiche indicative di MW, cristallinità e / o densità di reticolazione in convenzionale, UHMWPE radiazione cross-linked, e alfa-tocoferolo impregnato. Inoltre, LTA grado di rilevare variazioni locali nelle proprietà PE a causa di usura o danni di altro tipo che non sono evidenti a un'ispezione visiva, come mostrato con un cuscinetto precedentemente impiantato ginocchio interi.

Esempio 2: droga stent rivestito cardiovascolare

Droga stent rivestito sono ampiamente utilizzati in cardiologia interventistica con centinaia di migliaia di posti in pazienti negli Stati Uniti ogni anno. La distribuzione del farmaco nella matrice polimerica, la cristallinità del farmaco, e il MW e cristallinità della matrice polimerica avere notevoli ripercussioni sulla cinetica di rilascio, che a sua volta può essere di grande alterare le risposte biologiche. Mentre microscopie spettroscopiche quali IR e Raman può farmaco distribuzione delle immagini all'interno di rivestimenti su scala micron, tali metodi sono limitati nella loro capacità nella fornitura di risoluzione inferiori al micron. In secondo luogo, fino ad oggi, nessun metodo conosciuto può misurare direttamente cristallinità o fase di miscelazione di farmaci e di polimeri a matrice adeso stent. Con la LTA submicron abilitato con la Vesta, questo è ora possibile. Nello studio successivo, diversi stent rivestiti di farmaco sono stati analizzati. Questi rivestimenti sono tutti basati su poli-DL-lattico (PDLLA) matrici polimeriche, ma per il resto varia in formulazione.

Per motivi di riservatezza delle fonti del stent e le loro composizioni non sono forniti nella seguente tabella:

Una curva di LTA è indicato per ogni stent in Figura 4, insieme a una microfotografia della regione di analisi di ciascuna stent ottenuti con la Vesta. I grafici mostrano che le transizioni Tg erano leggermente diverse per i tre stent, da 63 a 71 ° C. Queste transizioni sono un po 'superiore alla tipica 50-60 ° CT _g di pura PDLLA. Ciò può essere dovuto alla maggiore velocità di riscaldamento utilizzato nella LTA o per l'inserimento del farmaco.

Figura 4. Una curva di LTA tipico è mostrato per ogni stent con la media transizione picco termico marcato (frecce). Micrografie della regione analizzata sono indicati per ogni stent "marchio".

Vesta è stato poi utilizzato per fornire mappe di temperatura di transizione (TTM) delle misure Tg in un array. Per ogni mappa, 36 misure LTA separate sono stati eseguiti automaticamente a intervalli di 10 umspatial in una regione x 50 50 um (Figura 5). Notare le differenze sostanziali nella uniformità e modello della insorgenza Tg per i tre stent. Poiché i farmaci hanno temperature di transizione sostanzialmente superiori alla matrice PDLLA, questo indica che ci sono differenze sostanziali nel contenuto locale del farmaco in ciascuna delle regioni ~ 30 nm che sono stati analizzati termicamente. Ad esempio, il marchio Y stent ha mostrato una singola regione di contenuti droga molto elevata (misurata con T _g), circondato dalla composizione relativamente uniforme (T _g). Al contrario, c'è stata una serie molto piccola di farmaco contenuto in Brand Z, e una gamma intermedia a Brand X.

Figura 5. Mappe di temperatura di transizione sono indicati per i 3 stent. Per ogni mappa 36 misure separate sono stati ottenuti a intervalli di 10 um spaziale in una griglia xy. Ogni cerchio colorato rappresenta una singola misura, con l'inizio del _g T (° C) rappresentato dalla scala dei colori.

Riassunto

E 'stato chiaramente osservato che i tre diversi stent varia considerevolmente nelle loro proprietà termica media, e nel carattere morfologico della distribuzione di queste proprietà termiche. La transizione termica dominante osservato è stato il _g T del PDLLA. Nel complesso, è stato dimostrato che l'analisi termica eseguita con la Vesta in grado di rilevare significative struttura compositiva e morfologiche all'interno stent rivestito.

Esempio 3: Cateteri Vestamid e Pebax

Due cateteri disponibili in commercio sono stati ottenuti e poi esaminati come mostrato nella Figura 6. Questi erano un catetere a base di catetere Vestamid (di nylon) e da Pebax (a copoliammide blocco). Dettagli compositivi di questi campioni catetere specifici sono altrimenti sconosciuto. Il catetere Vestamid ha mostrato una molto consistente T _m di 120 ± 3 ° C, mentre il catetere Pebax ha mostrato una _m molto consistente T di 160 ± 3 ° C. Queste transizioni _m T appaiono coerenti con le proprietà note di questi materiali disponibili in commercio.

Figura 6. LTA curve e la gamma di temperatura di fusione per il catetere Vestamid (rosso) e il catetere Pebax (curve blu).

Riassunto

Vesta analisi di questi cateteri hanno mostrato altamente uniforme misure Tm indicando così le proprietà uniformi.

Esempio 4: Lenti a contatto

Due lenti inutilizzati off-the-shelf contatto sono stati esaminati con LTA. Entrambi gli obiettivi erano le stesse dimensioni, la marca e la composizione, ma varia in potenza (-3,50 e -3,00), e sono state prodotte circa un anno di distanza. Queste lenti erano composte da un idrogel, ma per ragioni di riservatezza della fonte e la composizione non sono indicati qui. Le lenti sono stati rimossi dal loro imballo originale consumatore, sciacquati per oltre 4 ore in tre 20 modifiche ml di acqua distillata per rimuovere i sali di imballaggio e / o conservanti, e poi asciugare all'aria durante la notte.

Figura 7 mostra che il Tm varia leggermente tra le due lenti. Il 3,0 e da 3,5 lenti potere era, rispettivamente, media ± deviazione standard T _m di 140,2 ± 2 ° C e 144,4 ± 1,8 ° C da 10 misure LTA separata di ogni obiettivo in varie località. Ciascun obiettivo era abbastanza coerente nelle sue proprietà termali, ma le due lenti non ha avuto la stessa Tm. La differenza di circa 4 ° C in T _m tra le lenti suggerisce che c'era una piccola differenza nel MW di polimeri, componenti chimici, e / o lievi differenze nell'uso dei protocolli di fabbricazione per questi due obiettivi simili.

Figura 7. Le curve di misura LTA e la temperatura di fusione media (media ± ds) di due inutilizzati off-the shelf lenti a contatto idrogel. La -3,00 curve lente sono mostrati in rosso (in basso a set) e -3,5 le curve lente sono mostrati in blu (serie superiore).

Riassunto

Vesta analisi ha rivelato l'uniformità della Tm di ogni lente a contatto in 10 punti di misura diverse. Tuttavia, Vesta ha anche rivelato che le due diverse lenti prodotte in lotti differenti temperature di fusione era leggermente diverso che indicano differenze nella struttura polimerica o chimica.

Conclusioni

La Vesta Anasys consente analisi potente di proprietà di transizione termica di sperimentale e completamente funzionale medica derivano polimeri. Vesta abilitato locali analisi termiche (LTA) e la mappatura della temperatura di transizione (TTM) rivelare i dettagli subalterno strutturale e compositivo che non sono evidenti da un esame visivo o convenzionali o microscopia spettroscopiche. La Vesta analisi forniscono informazioni sulle strutture di rivestimento e la funzione di droga, polimerici degradazione molecolare, e uniformità del prodotto. Dal momento che Vesta consente misurazioni funzionali tali dispositivi completamente fabbricati, e su dispositivi espiantati, tali informazioni possono essere facilmente applicata alla R & S, controllo qualità, Quality Assurance, e Failure Analysis.

Fonte: Nanoscale Analisi termica dei dispositivi medici che usano la VESTA
Autore: Steven Goodman, Khoren Sahagian, e Kevin Kjoller
Per ulteriori informazioni su questa fonte si prega di visitare Strumenti Anasys