市場所面臨的挑戰學術研究在體內的生物醫學分析的商業化納米功能的植入裝置

Esteve Juanola教授Feliu

E. Juanola - Feliu *，J. Samitier Å，體育Miribel加泰羅尼亞語Å，J. Colomer - Farrarons A，B，C，J.瓦爾斯- Pasola ð
電子，生物電子學和Nanobioengineering研究小組（SIC - BIO），巴塞羅那大學一個 CEMIC部
b IBEC加泰羅尼亞生物工程研究所，生物醫學應用研究小組μnanosystems工程
彗星 CIBER - BBN在生物工程，生物材料和納米生物醫學研究網絡中心
研發部門的經濟和商業組織，巴塞羅那大學
通訊作者： ejuanola@el.ub.es

討論主題

納米技術與經濟
在納米技術的收斂性
 生物體內的分析設備
 國家的和最先進的生物醫學設備
植入式裝置的體系結構
選擇Nanobiosensor
納米生物技術和納米
納米相關論文和專利
科學政策和全球投資
Nanobiotechnologies研究挑戰
結論和最後的建議

納米技術與經濟

人們普遍認識到，最先進的經濟福利處於危險之中，處理這種情況的唯一途徑是通過控制知識型經濟。為了實現這一宏偉目標，我們需要提高每個維度的表現在“知識三角”：教育，研究和創新。事實上，最近的調查結果指向的增加值和市場營銷戰略，在R + D過程的重要性，以彌合實驗室與市場之間的差距，從而確保成功的商業化新技術為基礎的產品。此外，在全球經濟中，傳統的製造業是發展中經濟體為主，未來行業中最先進的經濟必須依靠其創新能力，在這些高科技的活動，可以提供一個差分增值，而不是改善現有的技術和產品。它似乎很清楚，因此，健康（醫藥）和納米技術在新的生物醫學設備的組合，是非常有能力滿足這些先決條件。

納米技術提供了支持創新和創造力的無盡來源，在醫藥，生物技術，工程，物理科學與信息技術之間的交集的突破，紀律是開闢新的方向，在R + D，知識管理和技術轉讓。一些納米技術產品已在使用中，分析師預計，市場在本十年期間增長到數千億歐元。經過一個長期的ř + D的潛伏期，一些工業領域已經出現啟用了納米技術產品的嚐鮮1（Fuji - Keizai的，2007年），在這方面，令人驚訝的市場快速增長，預計高的大眾市場的機會設想有針對性的研究細分市場。調查結果表明，生物及衛生市場將提供一些對未來幾年的最大進步和，因此，納米科學和技術的應用到醫藥將受益提供新的預防檢測，早期診斷，納米級的監測和有效的患者通過模仿結構的治療。毫無疑問，在納米結構，可在延長的時間內可靠地運行在體內設計有相當大的挑戰。

（自上而下科技）的規模，長度減少，已通過 nanosynthesis（自底向上技術）和nanomachining取得前所未有的互動與生物世界的潛力。生物納米技術的操作接口之間組織的納米結構和生物分子，這是關鍵控制路線，為實現新的突破，在醫藥，牙科和治療;在動物和植物來源的食物;和日常護理產品，如化妝品。據 GENNESYS白皮書（2009），這個新的研究領域，將在不久的將來在生物反應器，生物相容性材料和芯片上的實驗室技術領域的重大突破。

在納米技術的收斂性

應用納米技術對健康的定義是納米。它利用的改善和經常新穎的物理，化學，生物學特性的材料在納米尺度。奈米有一個關於預防，早期和可靠的診斷和治療疾病的潛在影響。在納米的情況下，有一個範圍廣泛，可應用於醫療設備，材料，程序，和治療模式的技術。在納米細看介紹 nanosurgery，組織工程，納米粒子啟用的診斷，靶向給藥，如新興 nan​​omedical技術。紀律的工作仍處於起步階段，涉及R + D，因此，它是關鍵，醫療衛生機構，科研院所和廠家共同有效。

特別是多學科的研究團體和技術轉讓辦公室正在發揮了關鍵作用，在新的納米功能的植入式生物醫療設備通過先進的生物相容性材料的微觀結構 /財產關係的理解和其效果的發展，這些結構 /性能設備。進一步進行了一個總體框架是必需的，可以方便的技術和醫療需求的理解，所以可能會開發新的工具和方法。此外，在醫學上有迫切需要，以確保大學醫院行業管理之間的密切合作，而具體的工具和程序，供臨床使用。借鑒作者的經驗，在這種情況下，研究，我們試圖證明這四個創新導致新的生物醫藥產品市場的發展過程中所涉及的利益相關者和公民之間的合作與協作的重要性。

醫學和技術之間的相互作用，使診斷設備的發展，以發現或監測病原體，離子，疾病等的今天，整合，如微電子技術，微流體，微型和生物相容性材料等領域的發展一日千里允許植入biodevices發展等芯片實驗室和點保健設備， 2 ， 3 。因此，連續監測系統，發展更快和更便宜的臨床任務 - 尤其是當與標準方法相比。這是在這方面，我們目前在體內檢測集成的前端架構。

生物體內的分析設備

本文介紹該系統的設計，被植入人體皮膚下。此設備和外部的主發射機之間的供電和通信是基於一個感性的鏈接。提出的架構是專為兩種不同的方法：定義一個真/假報警系統的基礎上是安培或阻抗納米生物傳感器。其中可能是由體內的分析監測的疾病，它是把重點放在糖尿病，其發病率和患病率正在世界範圍內不斷增加，反映了生活方式的改變和人口老齡化，本文的目的。具體來說，這個日益流行的肥胖有著密切的聯繫，創造顯著的市場機會4 ，，特別是在2010-2025世界糖尿病市場分析報告，因為據世界衛生組織估計的糖尿病患者人數將超過350萬到2030年。

對於這種在體內植入的生物醫學設備，我們也考察了一個雄心勃勃的方法，涵蓋了整個價值鏈（從基礎研究，通過工程和技術，行業），所需的基礎設施和社會的這些和類似的當前市場挑戰的影響。在這種情況下，整個價值鏈是主辦的大學系統，其中突出的社會公共研究投資營業額。我們還認為，在最近的生物醫藥產業技術創新為基礎的學術研究，並在這樣的學術研究項目的投資和工業應用他們的研究結果之間的時間滯後的程度 - 即，所以估計社會率從學術研究返回。由於學術研究的結果是如此廣泛的傳播及其影響，根本的，微妙和廣泛的，它往往是難以確定和衡量學術研究和工業創新之間的聯繫。不過，有令人信服的證據，特別是從行業，如藥物，儀器儀表，信息處理，學術研究的貢獻，以產業創新已相當5。

國家的和最先進的生物醫學設備

許多不同的問題需要克服，要取得理想的植入裝置 6 。首先，設備必須具有生物相容性，以避免不利的反應，身體內的。其次，醫療器械必須提供長期穩定，選擇性，校準，小型化和重複，以及在縮小的和便攜式設備的電源。無標籤的電器生物傳感器在傳感器方面，是因為其成本低，低功耗和易於小型化的理想人選。最近在納米生物傳感器的發展提 ​​供合適的技術解決方案在血糖監測領域7 ，懷孕和DNA 檢測 8 。電氣測量，是由探頭捕獲目標分析物時，可以利用或者voltmetric，電化學阻抗技術。理想的情況下，然後在設備應能夠檢測不只是一個目標，代理人或病理，而是不同代理，它應該是王中所述，在一個閉環的反饋工作， 血糖監測的情況下能力9。

目前正在開發的幾個生物醫學設備體內監測。因此，高度穩定的，組織的乳酸和葡萄糖的同時連續監測的準確肌內植入的生物傳感器，最近已經產生，其中包括一個完整的電化學電池在一個芯片。此外，芯片上的電位和信號處理的並行發展，已經取得實質性進展，對無線植入式葡萄糖/乳酸檢測生物芯片10。已在其他地方，植入式生物微機電系統現場監測血流量（生物MEMS）設計。在這裡，目的是建立一個非侵入性心臟搭橋術的早期狹窄檢測的智能無線傳感單元11。有趣的是，本研究探討使用的表面塗層的生物相容性和血液中的血小板和三方非粘連。在這種情況下，納米技術作為一個有用的工具，為提高矽生物MEMS結構的生物相容性，用於納米級的金屬鈦層時呈現本身，因為它提高生物相容性。

下一步是開發一個可配置的應用程序特定的集成電路（ASIC）的設計的目標代理（酶，病毒，分子，化學元素，分子等）反應的納米傳感器的复陣列工作。陣列的多個傳感器可以用於一個特定的目標，而其他陣列可為其他目標的準備，同時也尋求一個冗餘的響應。因此，需要開發的生物標誌物面板。通過這種方式，可重複性和準確性提高為每一個目標，不同的目標，可同時檢測。 ASIC的配置能力，也應該被定義Hassibi和李所進行的研究，進行的測量類型12和海灘等13：它可以安培，測量電流的變化和檢測閾值14 ，或者它可能是電化學阻抗光譜，一個固定的頻率，同時檢測越過閾值和異常的阻抗變化。可用於測量兩種技術的結合，以獲得更可靠的檢測方法。電力和通訊也植入裝置的設計的主要特點。前者是關注與足夠的能量轉移到設備的方法，而後者涉及的儀器和通信電子控制傳感器，並通過人體皮膚的傳感器提供的信息發送一體化。但是，如果檢測生命體徵或閾值的檢測，監測的目的是足夠的，它是沒有必要從用戶到一個外部的數據處理單元的高準確度測量和發送原始數據。事實上，在同一個傳感器的本地處理將減少電力和通信的要求。

通過電感耦合的射頻功率的收穫是越來越多地用於發射的能量植入設備，而不是使用電池或電線的替代品15 ， 16。此外，這種替代許可證的植入裝置和外部的基地或讀者之間建立一個雙向溝通。植入式遙測基於電感耦合電路的數目，可以發現在文獻17 ， 18 ， 19。與此相反，一些研究開發的集成的電子體內監測。戈爾等人在研究這方面的例子， 20日 ，femtoampere電導傳感器靈敏度應用，並通過海德爾等 21，信號處理單元上的電流-頻率轉換器和一個基於通信協議是。

植入式裝置的體系結構

在這個時刻，提出的架構基礎上的存在或缺乏某些蛋白質，抗體，離子，氧，葡萄糖，等等，這些在體內檢測電路水平檢測的生物傳感器的應用開發的初步做法，或真/假的應用 20，報警工作。當所分析的濃度水平屬於一個可接受的值範圍之外，一個閾值激活了警鐘。例如，在血糖監測的情況下，在門檻降低血糖水平的檢測，避免危急情況下， 如低血糖的強制性21，22。當被測信號的幅度低於指定的閾值，將實現這種檢測。

各種辦法已經制定了對葡萄糖的連 ​​續監測23 。這些範圍從商業解決方案，如天鵝公司銷售給皮下Minimed美敦力公司和雅培公司的解決方案，控制血糖水平，每3-5分鐘的血糖測試儀。這些設備，只是放置在皮膚下，有一個閉環控制提供胰島素，享受3-5天的自主權。尋求最低的生物的影響，以便抵禦生物污染的解決方案包括一種抑製劑（一氧化氮）除了塗針型電化學傳感器 ， 25 ， 26 ，27 24。

通用植入，前端架構是基於電感耦合在體內的病原體，離子，氧氣濃度水平等存在或缺乏監測

圖1。植入式裝置的構想

在圖 1的系統，顯示了一個平台，為監測對象不同的真/假報警。的數據傳送到一個中央數據庫，所有的輸入，可以為每一個病人進行個性化。所收集的數據，可以測量在不同的情景：當病人是在休息，可進行某些類型的體力活動等，根據特定的醫療利益，因此一個準確的預後和診斷的28。該系統已在不斷監測患者的一個研究中的應用，因為他們在正常條件下（室外），並以這種方式開展他們的日常活動與不明身份的人，在醫院的壓力所造成的心理改變，如的二次效應，等，可避免。提議的架構（見圖 2）是在這個階段作為一個傳感器的閾值檢測分析工作amperometrically，包括片上偏置驅動的傳感器，調理模塊，調製和數據處理，potentiostast塊。調理模塊設計，以適應被測信號的水平。使用的閾值方法的目標檢測的需求，以保證足夠的信號電平，以確保足夠高的信號噪聲比（SNR）。

這種調製和數據處理模塊的設計，分析和發送給外部讀卡器它檢測到的水平。兩種不同的方法定義：一個通用的電化學生物傳感器的應用和阻抗傳感器，無標籤系統，基於一個集成的模擬鎖定放大器，將進行模擬處理上的傳感器檢測和傳輸。對於今後的實施中，這個模塊將被設計，以便它可以被重新配置。

要驗證的第一項提案（安培），全定制IC設計包括幾個模塊的體系結構和一個 PCB轉發器天線（30毫米x 15毫米），以13.56MHz的調整，以提供電源和通信鏈路。該設計還包含一個集成的模擬放大器阻抗檢測的情況下鎖定。

通用植入架構的建議圖。 2。它包括一個 nanobiosensor，天線和電子模塊。

圖2。建議通用植入前端架構。

nanobiosensor或納米傳感器通常被定義為納米規模的測量系統包括一個敏感的生物識別元件，或bioreceptor，理化檢測器組件和傳感器之間的探頭。兩種類型具有潛在的醫學應用的納米傳感器的懸臂陣列傳感器和納米管/納米線傳感器和納米生物傳感器，可用於測試一個廣泛的生物標誌物或更少的血液nanolitres。我們在工作中，有三個電極 nanobiosensor已選​​定系統的解釋和發展。其拓撲結構可以很容易地適應任何一種傳感器。三個電極傳感器是：a）工作電極（W）作為表面的電化學反應發生;二）參比電極（R）的，措施的W電極的潛力，並C）輔助電極（A / C），它提供的W電極的電化學反應所需的電流。

該系統是專為無線供電的有源RFID 標籤 29 ， 30，電感耦合鏈接，植入式和外置天線所產生的，是能夠提供足夠的能量，整個系統的供電，並提供無線雙向通信，通過人體皮膚。因此，它可以傳輸 nanobiosensor獲得的信息，並接收來自外部的讀者數據，反過來又可以配置植入電子和讀取數據的收購。

選擇 Nanobiosensor

一個有效的nanobiosensor使用電化學阻抗譜（EIS）技術涉及的最有前途的解決方案。 EIS代表一個更有效的方法探測修飾電極，通過測量電子轉移電阻的變化，在電極表面，由於的化學或生物分子的吸附和解吸的界面性能。幾項研究已經發表的關於這一問題的。經典方法是酶聯免疫吸附試驗31 ，使用的半導體聚合物和使用EIS技術的基礎上，而聚苯乙烯（PS）是典型的生物醫學研究中使用的絕緣聚合物。

廣泛報導的一個應用程序的葡萄糖生物傳感器 32 ， 33 ， 34，這是基於電子轉移過程中出現葡萄糖的酶減少。近年來，一些研究已經發表在這個領域，包括Patel等人35名電酶的葡萄糖傳感器。其他有趣的研究是由Huang等。 （2009年），誰介紹一個連續血糖監測應用電容基於MEMS親和力傳感器; Teymoori，和平號空間站馬吉德等，自稱為葡萄糖和其他醫療應用的通用傳感器的MEMS;和羅德里格斯等人 36，誰開發新的基於細胞的生物芯片專用的葡萄糖和氧的瞬態 effluxes的實時監測，使用集成在一個 PDMS細胞室的入口和插座的安培微型陣列。 Rahman等人37提供一個完整的設計，目前的設計，微細加工，包裝，表面功能和細胞在體外的一個完整的電化學測試葡萄糖安培的連續監測（ECC）的單芯片，執行循環伏安法，電阻抗譜（EIS）和顯微鏡檢查。

發展在這一領域中的應用的納米傳感器的各種例子。烏斯曼阿里等38報導。 ZnO納米線用於直接連接到一個標準的低閾值MOSFET的柵極一個 GCM的應用程序。 Lee等人39設計一個靈活的無酶葡萄糖在生物相容的PET薄膜具有多孔鉑工作電極的微型傳感器。 Goud等40推出基於碳納米管工作電極的集成葡萄糖傳感器nanobioelectronic系統封裝（SOP） 。濟寧謝等41建議鉑納米顆粒塗層碳納米管的電化學葡萄糖生物傳感和埃卡納亞克等 42描述的一種新型納米多孔聚吡咯（PPY）電極及其在電化學生物傳感器中的應用的製造和表徵，增強特色葡萄糖傳感。

納米生物技術和納米

科學政策和全球投資

在納米生物技術的進步是息息相關的，如上面所述的，在體內的生物醫學設備的可用性。納米技術預計將迅速對社會的影響 43：，創造未來的經濟前景，刺激生產力和競爭力，融合技術，並促進新的教育和人類發展。這納米技術的迅速影響的證據可以看出政府對納米技術的投資數字 R + D活動，設施和員工培訓。 2008年美國國家納米技術倡議預算要求對納米技術的R + D整個聯邦政府（NNI的超過 14.4億美元，2007年）。在歐洲，VIIth框架計劃（FP），將有助於約€每年600萬美元的納米技術研究，直到2013年，一個額外的，類似被個別國家所提供的金額。這使歐洲對納米技術比美國或日本的每年開支44。

N＆N是一個在歐洲政策的背景下，歐洲委員會的關鍵領域：VIIth FP（2007-2013）提供了一個具體方案的納米，納米技術，材料和新的生產技術，€3,475萬美元（10.72％的預算VIIth FP總預算）。此外，在納米研究中涉及的幾個具體方案，從而在nanoactivities投資總預算將增加數千€百萬（億歐元）來自下列程序：健康（6 100萬歐元）;食品，農業和生物技術（ 1 935萬歐元）;信息和通信技術（9 050萬歐元）和能源（2 350萬歐元）

納米相關論文和專利

nanopublications和nanopatents全球擴張的一些概述和比較研究， 提供 45 ， 46 ， 47 。在納米技術領域的科學論文和專利成倍增長，在過去的二十年。 “納米題試卷”中各種書目數據庫的相對增長，即在“納米標題紙”的所有論文的比例已經發生了戲劇性的增長：如果我們採取科學引文索引代表所有的科學（雖然有點任職人數不足，化學），“納米標題紙”的比例增長約 1.2％以平均每年34％左右，這意味著它的增長率從 1985年到2003年年中增加了一倍每2.35年。 20世紀90年代中期以來的速度有所放慢的約25％（每3.1年翻一番）的年均增長率48。

在2007年超過 15000納米科學和納米技術相關的論文發表後，現在有激烈的活動，至於在納米領域的知識產權（IP） - - 創新，發明，想法和創意的所有權。納米技術是越來越邁向以知識為本的的經濟體系的轉變，使知識產權的位置，以增加在世界各地創造財富的增長和發展是49。幾份報告都力求地圖納米相關專利50 ，納米技術相關的知識產權的數字是驚人的。在歐洲專利局的納米技術工作組（NTWG）創建於 2003年和90000專利標記類 Y01N。納米技術專利的比例增加了一倍以上，90年代中期之間和2000年代中期（美國 40％，日本19％，德國 10％）。 “專利統計簡編” 2007年 51 P rovides關於專利的國際可比數據。

1980年以前，250納米技術相關的專利被授予每年世界各地的大學，但到2003年這一數字已增加了16倍，3993項專利，已發展這項技術所需的基本構建塊，材料和工具提出。美國專利局已收到有關物質的組成，設備，儀器，系統和控制納米材料和設備，和方法的應用。跨產業的專利權利要求正在為單一納米創新，可能有不同的應用。因此，應用程序已確定的主要專利類，如電力，人類生活必需品，化學，冶金，執行操作和運輸，機械工程，物理學，固定建築，織物和紙張。為了分析工業界的影響，經合組織納米技術專利分為六個應用領域：電子，光電，醫藥和生物技術，測量和製造，環境和能源，以及納米材料的分類。

Miyazakia研究52顯示，一個特別大的份額，在納米技術（佔70.45％，全球納米技術相關的研究）研究的大學帳戶。在這方面他們是補充由公共研究機構（佔 22.22％的文章）。因此，據估計，大學現在持有70％的關鍵納米技術專利。私營部門發揮的作用比較有限，全球的文章（7.33％），但它是一個更加突出的球員在美國（12.41％）。在亞洲，日本在私營部門擁有強大的份額（12.30％），而韓國（8.25％），其次的印度（3.52％）與日本競爭。在未來，納米技術的發展很可能設法利用早期的公共資助的研究努力，產生的第一個商業化應用的小型創業公司，以類似的方式，我們目睹了轉變，從大型公共資助的機構和大學，生物技術產業。

Nanobiotechnologies研究挑戰

納米生物技術是科學和技術的機會，提供了食品工業，能源，環境和醫學的進步的迅速發展的領域。在納米，是一個範圍廣泛，可應用於醫療設備，材料，程序，和治療模式的技術。在納米細看標識 nanosurgery，組織工程，納米粒子啟用的診斷和靶向給藥等新興 nan​​omedical技術。根據歐洲藥品評估局（EMEA），大多數目前的商業應用納米技術，醫藥致力於給藥的專家小組。更新穎的納米技術的應用，包括組織替代，針對疾病的跨越生物屏障，納米探針遠程控制，植入的綜合感官的納米電子系統和多功能化學結構的運輸。因此，納米生物技術可以提供不只是植入生物醫學設備（微流體技術，微電子技術，等）的小型化，但也為疾病的檢測可靠的多功能陣列。沒有自上而下的（小型）和自下而上（設計和創造新的功能結構）的策略，尋求平衡點，在技術進步和市場需求可能達到的技術融合有可能是更好的例子。

最後，有人認為當前納米研究的結果顯示沒有特定的模式和跨學科學位，其明顯的多學科的不同，主要是單一學科領域，彼此無關，有共同的一點比前綴組成“納米“ 48 。在這一點上，討論有關納米技術的間斷或漸進性創新和技術轉移過程中可能出現的。基於Nikulainen和Palmberg進行的調查的實證研究結果53 ，看來，此刻，有沒有需要特定的納米技術轉讓有關的倡議。然而，這一結論可能必須重新修訂，如果納米技術變得更激進的和不連續的。今天，開發藥物，電抗器和催化劑的化學家工作在納米級的，因為他們有多年，即使他們只是指他們的工作為化學。當然，決策者需要採取制定標準和實施條例，以促進納米技術的擴散到相關的環境，健康和安全問題。

結論和最後的建議

在本文中，設計一個通用的體內植入式生物醫學設備能夠檢測針對性的濃度閾值（即血糖水平的檢測）已經呈現。由於糖尿病是可以蔓延的速度，和改進，在其診斷和控制的可能，如果無針系統可在本文介紹的是，醫療器械設計，以達到在未來幾年一個巨大的市場。此外，在整個價值鏈是由公帑資助，這意味著技術從大學轉移到工業和公共投資的回報社會的目標已完全實現。因此，研究，創新和技術轉讓的成功模式，可以引進技術和學科的融合為代表一個特定的場景，以及研究中心，醫院，市場，政策相結合的各種利益相關者代表的銜接中心和公民。

這裡提供的價值鏈的研究和技術轉移過程的完整概述突出的一個共同框架，其中的多學科的團隊和組織可以工作，確定科學的領導一起的重要性。在這種特定的情況下，已在巴塞羅那大學電子系的研究和商業化活動全面負責。由此產生的生物醫學設備是一個雙重意義上的納米功能：當小型化系統（流體，電子，能源自主性），當新的功能結構包括（IBEC開發的納米生物傳感器）。 CIBER - DEM的加入價值鏈時被認為是臨床研究和商業化。還是一個新興的技術，未來的ASIC將與不同的目標，納米生物傳感器陣列，它將定義的測量方法的配置。每個陣列將用於檢測特定類型的目標，並复用系統將用於分析每個陣列專注於一個特定的目標。然後，頂部下使用了使用超分子化學的方法的納米工程學和納米加工和底部的方法可以產生新的診斷，將越來越注重提供個性化的解決方案，基於數組數據的實時分析，並在適當的，應用此決定提供一個自動治療（theranostics）。

總之，儘管有些討論醫療的納米材料的安全信息有限，本文提出的情況下歷史清楚地表明了如何加強科學界，醫院和行業之間的債券。描述這一過程提供了一個表演，在大型試驗和臨床設施的實驗，利用新的科學工具和發現一個創新的框架內，有效的方法。生物醫療設備代表了西班牙的科學和技術政策領域的未來戰略賭博，因為他們尋求的知識為基礎的的社會，經濟加速增長。這樣，國家的地區可以加強他們的ř＆ð代理商之間的網絡鏈接 - 科學和技術園區，研究機構和研究中心，醫院，技術平台和孵化器 - 為他們探討和面對的新的科學和市場的納米技術生活提出的挑戰科學。

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Date Added: Dec 8, 2010

Last Update: 4. October 2011 06:19

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