Site Sponsors
  • Strem Chemicals - Nanomaterials for R&D
  • Park Systems - Manufacturer of a complete range of AFM solutions
  • Oxford Instruments Nanoanalysis - X-Max Large Area Analytical EDS SDD
Posted in | Nanomedicine

Molekul inhibitor Bisa Menjadi Obat untuk Blok Poison Mematikan

Published on June 21, 2009 at 7:37 PM

Struktur baru dari toksin botulisme berinteraksi dengan meniru protein sel syaraf menghancurkan menyarankan cara baru untuk memblokir interaksi ini sering berakibat fatal. Memang, meniru molekul memiliki afinitas tinggi seperti untuk toksin dan mengikat untuk itu begitu kuat sehingga mereka sendiri mungkin bisa berfungsi sebagai anti-toksin obat dengan modifikasi lebih lanjut, Brookhaven peneliti mengatakan.

The domain katalitik dari F neurotoxin Clostridium botulinum tipe (direpresentasikan sebagai permukaan molekul, abu-abu) terikat ke molekul inhibitor (pita berwarna) yang dirancang untuk meniru protein saraf-sel membelah toksin. Meniru protein berinteraksi dengan toksin di beberapa exosites (ungu-, cokelat, dan hijau-teduh daerah) di samping situs aktif (merah) yang melakukan tindakan membelah, menunjukkan bahwa menghalangi interaksi ini dapat menggagalkan tindakan racun yang mematikan.

Racun botulisme adalah salah satu racun yang dikenal paling mematikan. Jumlah menit dalam barang-barang kalengan tidak benar dapat menyebabkan suatu bentuk keracunan makanan yang fatal. Baru-baru ini, beberapa bentuk telah digunakan dalam pengaturan medis untuk menghaluskan keriput wajah dan untuk memadamkan kejang kandung kemih untuk membendung kebocoran kemih. Tapi takut menggunakan mereka sebagai senjata bioterror telah membuat racun terkenal - dan dorongan untuk mengembangkan obat atau vaksin antitoksin prioritas tinggi.

Racun datang dalam tujuh varietas yang berbeda, tetapi bekerja semua cara yang sama: Salah satu bagian dari toksin mengikat ke membran sel saraf; sebagian lainnya menggerakkan "domain katalitik" kecil ke dalam sel, maka ini domain katalitik mengikat dan memotong suatu saraf-sel protein, sehingga mustahil untuk sel saraf untuk "api," atau mengirim sinyal. Hasilnya adalah kelumpuhan - dan sering, kematian.

"Studi ini khusus mengamati bagaimana domain katalitik dari satu jenis neurotoxin, F neurotoxin, mengakui dan mengikat ke saraf-sel protein target untuk melakukan langkah ini, terakhir melumpuhkan," kata Brookhaven Lab biologi Subramanyam Swaminathan, yang memimpin tim peneliti .

Tim pertama kali disintesis dua meniru yang berbeda dari protein saraf-sel target. Mereka kemudian diperbolehkan masing-masing untuk mengikat ke domain katalitik dari toksin, dan menganalisis struktur menggunakan intensitas tinggi x-ray di Brookhaven National Synchrotron Light Source (NSLS). Menganalisis bagaimana-x sinar memantul struktur memungkinkan ilmuwan untuk merekonstruksi sangat tinggi resolusi, gambar 3-D menunjukkan posisi dan orientasi relatif dari atom yang membentuk protein.

"Struktur kami mengungkapkan bahwa bagian-bagian dari racun yang jauh dari 'situs aktif' yang memotong protein sel syaraf yang penting untuk kemampuan toksin itu untuk mengikat dan menghancurkan protein ini," kata Swaminathan. Analisis biokimia dikonfirmasi keberadaan dan pentingnya ini "exosites," lanjut memvalidasi struktur kristal.

"Karena exosites memainkan peran penting dalam kemampuan toksin itu untuk mengikat dan membelah protein sel saraf, mereka dapat melayani sebagai target tambahan untuk pengembangan obat yang dirancang untuk mengganggu dengan tindakan mematikan toksin itu," kata Swaminathan.

Para ilmuwan juga mengeksplorasi kemungkinan bahwa molekul inhibitor yang mereka gunakan dalam penelitian ini sebagai meniru untuk protein sel syaraf bisa sendiri berfungsi sebagai obat anti-toksin.

"Ini inhibitor adalah kandidat yang menarik untuk anti-botulinum pengembangan obat," kata Swaminathan. "Untuk melakukannya, kami perlu mencari jalan untuk inhibitor untuk mencapai toksin di dalam sel saraf." Salah satu kemungkinan akan menambahkan urutan transmembran atau beberapa cara lain transportasi intraselular ke molekul inhibitor.

Bekerja pada semua tujuh variasi toksin adalah penting untuk memahami mekanisme umum yang dapat membantu dalam desain obat yang bekerja di berbagai jenis, atau idealnya, luas terhadap semua tujuh. Kelompok Swaminathan telah mempelajari enam dari tujuh varietas. (Lihat link terkait, di bawah ini.)

"Keberadaan belaka dari vaksin atau obat anti-toksin akan membantu mengurangi rasa takut ekstrim serangan bioterror," kata Swaminathan.

Memahami struktur rinci tentang racun dan bagaimana mereka berinteraksi dengan protein target mereka juga bisa menyebabkan kemajuan dalam cara mereka dapat digunakan secara aman dalam lingkungan medis.

Penelitian ini didanai oleh hibah dari Badan Pengurangan Ancaman Pertahanan / Bersama Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Kantor Pertahanan Kimia dan Biologi, US Department of Defense. Data untuk penelitian ini diukur pada beamline X29 dan X12C dari NSLS, yang didukung oleh kantor Riset Biologi dan Lingkungan dan Ilmu Pengetahuan Dasar Energi dalam DOE Kantor Sains.

Last Update: 9. October 2011 01:47

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this news story?

Leave your feedback
Submit