Posted in | Nanomedicine

Forskning afdækker, hvordan de vigtigste Molecule befaler DNA Breaks

Published on October 1, 2009 at 7:43 PM

Forskere fra det amerikanske energiministeriums Lawrence Berkeley National Laboratory og Scripps Research Institute har afdækket den rolle, som den mindst forståede del af en første-responder molekyle, der styrter i at binde og reparere brud i DNA-strenge, en proces, der hjælper mennesker at undgå kræft.

Den sidste brik i MRN puslespillet falder på plads: Nbs1 molekyler strækker sig fra DNA-reparation maskine som to fleksible arme, som det fremgår af den seneste forskning på Berkeley Lab Advanced Light Source. I denne illustration. Den MRN komplekse broer en DNA dobbelt-strenget pause, hvor de grønne og blå dna-profiler mødes (Credit: beholder lab)

Med denne sidste brik i puslespillet på plads, kan forskerne bedre at forstå, hvordan ophelingsmekanismen kan klare kræft hos raske mennesker, og omvendt, hvordan det hjælper kræftceller modstå kemoterapi. Dette kunne gøre det muligt for forskerne at udvikle mere effektive behandlinger med færre bivirkninger.

Holdet tydet de dårligt forstået komponent ved hjælp af innovative x-ray imaging teknikker på Berkeley Lab Advanced Light Source, der genererer intense lys for videnskabelig forskning. De fandt, at det strækker sig fra reparation maskiner som en fleksibel arm og griber molekyler, der er nødvendig for at hjælpe maskinen zip afhuggede DNA-strenge sammen igen.

Deres arbejde er offentliggjort i 2 Oktober 2009 udgave af tidsskriftet Cell.

"Dette er ikke kun afslører, hvordan livet fungerer på et grundlæggende niveau, men også lover at styre udviklingen af ​​kræft behandlinger," siger John TAINER af Berkeley Labs Life Sciences Division og Scripps Research Institute i La Jolla, Californien. Beholder co-ledede forskningen med Paul Russell fra Scripps Research Institute.

Den første-responder maskine, et protein kompleks kaldet Mre11-Rad50-Nbs1 (eller MRN for korte), hjem i den alvorligste form for pauser, hvor begge dele af en DNA dobbelt helix er skåret. Derefter stopper cellen fra at dividere og lancerer en fejlfri DNA-reparation proces, der kaldes homolog rekombination, som erstatter defekte gener. Hvis ikke-udbedrede, kan dobbelt tråd pauser føre til spredning af kræftceller.

Desværre MRN er laser-lignende fokus på DNA-reparation betyder, at det også befaler brudt DNA i kræftceller. Denne undertiden stymies kemoterapi behandlinger, der dræber kræftceller ved at inducere dobbelt DNA-pauser.

På grund af dens centrale roller - gode og dårlige - forskere har omhyggeligt studeret MRN siden 1995 for at lære, hvordan det fungerer hos raske mennesker, hvordan dens mutationer fremme sygdomme som kræft, og eventuelt deaktivere den under kræftbehandling.

Trods mere end ti års indsats, var en vigtig del mangler: et protein kaldet Nbs1, der er repræsenteret af 'N' i MRN.

For at afgøre Nbs1 funktion, holdet brugte en Advanced Light Source beamline kaldet sibyller, som giver ekstremt høj opløsning billeder af krystal strukturen af ​​et protein ved hjælp af en teknik kaldet røntgenkrystallografi. Den beamline er også udstyret med små-vinkel røntgenspredning, der kan afgøre et protein overordnede arkitektur i opløsning, et afgørende skridt, at tilnærmelse af, hvordan et protein optræder i sin naturlige tilstand - som inde i en celle.

Forskerne trænede disse to værktøjer på menneskers og gær Nbs1 proteiner. (DNA-reparation er så afgørende for liv, at mange af de molekylære maskiner, der udfører det har ændret sig meget gennem evolution). Vigtigt er det, holdet studerede Nbs1 bundet til en partner protein, åbner DNA løbet af de første trin i dobbelt tråd pause reparation. Det satte dem i stand til at observere Nbs1 på arbejdspladsen.

De fandt, at Nbs1 tillægger MR protein kompleks præcist, hvor det protein kompleks konvergerer på DNA pause. Nbs1 også bøjninger i midten som en albue at kanalisere molekyler til reparation site.

Disse indsigter giver det bedste indblik endnu, hvordan Nbs1 fungerer, og hvordan beskadigede Nbs1 kan føre til sygdom. Det tyder også på måder at Monkey Wrench MRN, så det kan ikke reparere DNA under kemoterapi. Måske et molekyle kan kilet ind Nbs1 er albueleddet, så det ikke kan bøjes, hvilket gør MRN komplekse ubrugelig.

"Disse krystal og løsning strukturer har givet os et spændende spring fremad i vores forståelse af Nbs1 og hvordan fejl i proteinet forårsage sygdom," siger Scott Classen af ​​Berkeley Labs Fysisk Biosciences Division.

Last Update: 24. October 2011 23:50

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this news story?

Leave your feedback
Submit