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La Investigación Destapa Cómo la Molécula del Clave Repara Interruptores de la DNA

Published on October 1, 2009 at 7:43 PM

Los Científicos del Ministerio de los E.E.U.U. de Laboratorio Nacional de Lorenzo Berkeley de la Energía e Instituto de Investigación de Scripps han destapado el papel desempeñado por la parte menos-entendida de una molécula del primero-respondedor que los entrar precipitadamente para atar y para reparar los interruptores en hilos de la DNA, un proceso que ayuda a gente a evitar el cáncer.

El pedazo pasado del rompecabezas de MRN cae en lugar: Las moléculas Nbs1 extienden de la máquina de la reparación de la DNA como dos armas flexibles, según lo revelado por la investigación reciente en la Fuente De Luz Avance del Laboratorio de Berkeley. En este ejemplo, el complejo de MRN puentea un interruptor del doble-hilo de la DNA donde las secciones verdes y azules de la DNA se encuentran. (Haber: Laboratorio de Tainer)

Con esta última pieza del rompecabezas en el lugar, los científicos pueden entender mejor cómo el mecanismo de la reparación mantiene lejos el cáncer en gente sana, e inversamente, cómo ayuda a las células cancerosas a resistir la quimioterapia. Esto podía permitir a investigadores desarrollar terapias más efectivas con menos efectos secundarios.

Las personas descifraron el componente mal entendido usando técnicas de proyección de imagen innovadoras de la radiografía en la Fuente De Luz Avance del Laboratorio de Berkeley, que genera la luz intensa para la investigación científica. Encontraron que extiende de la maquinaria de la reparación como una arma flexible y ase las moléculas que son necesarias ayudar a la máquina para relampagar hilos separados de la DNA detrás junto.

Su trabajo se publica en la aplicación del 2 de octubre de 2009 la Célula del gorrón.

“Esto no sólo revela cómo los trabajos de vida en un nivel fundamental, pero también prometen conducir el revelado de tratamientos contra el cáncer,” dice a Juan Tainer de la División de las Ciencias de la Vida del Laboratorio de Berkeley y el Instituto de Investigación de Scripps en La Jolla, CA Tainer co-llevó la investigación con Paul Russell del Instituto de Investigación de Scripps.

La máquina del primero-respondedor, un complejo de la proteína llamó Mre11-Rad50-Nbs1 (o MRN para corto), se dirige hacia adentro en la clase más grave de interruptores en los cuales ambos hilos de un doble hélice de la DNA se cortan. Después para la célula de la división y pone en marcha una recombinación homóloga llamada proceso sin error de la reparación de la DNA, que reemplaza genes defectuosos. Si son unrepaired, los interruptores del hilo doble pueden llevar a la proliferación de células cancerosas.

Lamentablemente, MRN laser-como enfoque en la reparación de la DNA significan que también repara la DNA fragmentada en células cacerígenas. Esto bloquea a veces los tratamientos de quimioterapia que matan a las células cancerosas induciendo interruptores de la DNA del hilo doble.

Debido a sus papeles dominantes - buenos y malos - los científicos han estudiado cuidadosamente MRN desde 1995 para aprender cómo trabaja en gente sana, cómo sus mutaciones ascienden enfermedades tales como cáncer, y desactivarlo posiblemente durante el tratamiento contra el cáncer.

A Pesar De más que una década de esfuerzo, una parte crítica faltaba: una proteína llamó Nbs1 que es representado por la “N” en MRN.

Para determinar la función de Nbs1, las personas utilizaron un beamline Avanzado de la Fuente De Luz Llamado SIBYLS, que rinde imágenes extremadamente de alta resolución de la estructura cristalina de una proteína vía una técnica llamada cristalografía de la radiografía. El beamline también se equipa de dispersar de radiografía del pequeño-ángulo, que puede determinar la configuración total de una proteína en la solución, un paso de progresión crítico que aproxime cómo una proteína aparece en su estado natural - por ejemplo dentro de una célula.

Los científicos entrenaron a estas dos herramientas en las proteínas del ser humano y de la levadura Nbs1. (La reparación de la DNA es tan esencial para la vida que muchas de las máquinas moleculares que la realizan han cambiado poco en la evolución). Importantemente, las personas estudiaron Nbs1 limitadas a una proteína del socio que abre la DNA durante los primeros pasos de progresión de la reparación del interruptor del hilo doble. Esto les permitió observar Nbs1 en el trabajo.

Encontraron que los attaches Nbs1 a SR. complejo de la proteína exacto donde el complejo de la proteína converge en el interruptor de la DNA. Nbs1 también dobla en el centro como un codo para canalizar las moléculas al sitio de la reparación.

Estos discernimientos ofrecen la mejor ojeada con todo de cómo Nbs1 trabaja y de cómo Nbs1 dañado puede llevar a la enfermedad. También sugiere maneras a la llave inglesa MRN de modo que no pueda reparar la DNA durante la quimioterapia. Quizás una molécula se puede cuña en junta de codo de Nbs1 así que no puede doblar, rindiendo el inútil complejo de MRN.

“Estas estructuras cristalinas y de la solución nos han dado un salto emocionante hacia adelante en nuestra comprensión del Nbs1 y cómo los defectos en la proteína causan enfermedad,” dice a Scott Classen de la División Física de las Ciencia Biológicas del Laboratorio de Berkeley.

Agrega Tainer, “Entendiendo cómo el cuerpo responde a los interruptores de la DNA es fundamental para las intervenciones y las terapias génicas del cáncer. Estos resultados abren la puerta en controlar la reparación de los interruptores de la DNA para la terapéutica del cáncer y el alcance del gen.”

La investigación fue financiada cerca en parte por concesiones del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos de la Salud Nacionales. La Fuente De Luz Avance del Laboratorio de Berkeley es utilizada por el Ministerio de los E.E.U.U. de Oficina de la Energía de la Ciencia.

El beamline de las SIBILAS es utilizado por el Ministerio de los E.E.U.U. de Oficina de la Energía de la Ciencia e Institutos de la Salud Nacionales.

Last Update: 13. January 2012 15:00

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