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La Recherche Découvre Comment la Molécule de Clé Répare des Ruptures d'ADN

Published on October 1, 2009 at 7:43 PM

Les Scientifiques du Ministère De L'énergie des États-Unis le Laboratoire National de Lawrence Berkeley Et l'Institut de Recherches de Scripps ont découvert le rôle joué par la partie moins-comprise d'une molécule de premier-répondeur qui des afflux dedans pour gripper et réparer des ruptures dans les Brins d'ADN, un procédé qui aide des gens à éviter le cancer.

La dernière pièce du puzzle de MRN tombe dans la place : Les molécules Nbs1 s'étendent de la machine de Réparation de l'ADN comme deux bras flexibles, comme indiqué par la recherche récente à la Source Lumineuse Avancée du Laboratoire de Berkeley. Dans cette illustration, le composé de MRN jette un pont sur une rupture de double-toron d'ADN où les parties vertes et bleues d'ADN se réunissent. (Crédit : Laboratoire de Tainer)

Avec cette pièce du puzzle finale en place, les scientifiques peuvent mieux comprendre comment le mécanisme de réglage défend hors circuit le cancer dans les personnes en bonne santé, et réciproquement, comment elle aide des cellules cancéreuses à résister à la chimiothérapie. Ceci a pu permettre à des chercheurs de développer plus de traitements efficaces avec moins effets secondaires.

L'équipe a déchiffré le composant mal compris utilisant des techniques d'imagerie novatrices de rayon X à la Source Lumineuse Avancée du Laboratoire de Berkeley, qui produit de la lumière forte pour la recherche scientifique. Ils ont constaté qu'elle s'étend des machines de réglage comme un bras flexible et saisit les molécules qui sont nécessaires pour aider la machine pour zipper les Brins d'ADN divisés de retour ensemble.

Leur travail est publié dans la question du 2 octobre 2009 de la Cellule de tourillon.

« Ceci indique non seulement comment les vies actives à un niveau principal, mais promet également de guider le développement des traitements contre le cancer, » dit John Tainer de Division des Sciences de la Vie du Laboratoire de Berkeley et de l'Institut de Recherches de Scripps à La Jolla, CA Tainer dirigé par Co la recherche avec Paul Russell de l'Institut de Recherches de Scripps.

La machine de premier-répondeur, une protéine Mre11-Rad50-Nbs1 appelé complexe (ou MRN pour faire court), autoguide dedans sur le genre le plus grave de ruptures dans lesquelles les deux torons d'un double hélix d'ADN sont coupure. Elle alors arrête la cellule de la division et lance une recombinaison homologue appelée de procédé exempt d'erreurs de Réparation de l'ADN, qui remonte des gènes défectueux. Si unrepaired, les ruptures de double toron peuvent mener à la prolifération des cellules cancéreuses.

Malheureusement, le foyer comme un laser de MRN sur la Réparation de l'ADN signifie qu'il répare également l'ADN cassé en cellules cancéreuses. Ceci entrave parfois les demandes de règlement de chimiothérapie qui détruisent des cellules cancéreuses en induisant des ruptures du double toron ADN.

À cause de ses fonctions clé - bonnes et mauvaises - les scientifiques ont soigneusement étudié MRN depuis 1995 pour apprendre comment cela fonctionne dans les personnes en bonne santé, comment ses mutations introduisent les maladies telles que le cancer, et pour le désactiver probablement pendant le traitement contre le cancer.

En Dépit de plus qu'une décennie de l'effort, une partie critique était manquante : une protéine Nbs1 appelé qui est représentée par le « N » dans MRN.

Pour déterminer le fonctionnement de Nbs1, l'équipe avait l'habitude un beamline Avancé SIBYLS appelée de Source Lumineuse, Qui fournit extrêmement des images haute résolution de la structure cristalline d'une protéine par l'intermédiaire d'une cristallographie appelée de rayon X de technique. Le beamline est également équipé de la diffusion des rayons X sous petit angle, qui peut déterminer l'architecture générale d'une protéine en solution, une phase critique qui rapproche comment une protéine apparaît dans sa condition naturelle - comme à l'intérieur d'une cellule.

Les scientifiques ont formé ces deux outils sur des protéines d'être humain et de levure Nbs1. (La Réparation de l'ADN est si essentielle à la durée de vie que plusieurs des machines moléculaires qui l'exécutent ont changé peu dans toute l'évolution). D'une Manière Primordiale, l'équipe a étudié Nbs1 liée à une protéine d'associé qui ouvre l'ADN pendant les premières étapes du réglage de rupture de double toron. Ceci leur a permis d'observer Nbs1 au travail.

Ils ont constaté que les attaches Nbs1 à M. composé de protéine avec précision où le composé de protéine converge sur la rupture d'ADN. Nbs1 courbe également au milieu comme un coude pour cheminer des molécules vers le site de réglage.

Ces analyses offrent le meilleur aperçu pourtant de la façon dont Nbs1 fonctionne et de la façon dont Nbs1 abîmé peut mener à la maladie. Il suggère également des voies à la clé de singe MRN de sorte qu'il ne puisse pas réparer l'ADN pendant la chimiothérapie. Peut-être une molécule peut être coincée dans l'articulation du coude de Nbs1 ainsi elle ne peut pas courber, rendant l'inutile complexe de MRN.

« Ces les structures de cristal et de solution nous ont donné un saut passionnant vers l'avant dans notre compréhension du Nbs1 et comment les défauts dans la protéine entraînent la maladie, » dit Scott Classen de Division Matérielle des Biosciences du Laboratoire de Berkeley.

Ajoute Tainer, « Comprenant comment le fuselage répond aux ruptures d'ADN est principal pour des interventions et des thérapies géniques de cancer. Ces résultats ouvrent la trappe à régler le réglage des ruptures d'ADN pour la thérapeutique de cancer et la désignation d'objectifs de gène. »

La recherche a été financée par en partie par des concessions de l'Institut National du Cancer des Instituts de la Santé Nationaux. La Source Lumineuse Avancée du Laboratoire de Berkeley est supportée par le Ministère De L'énergie des États-Unis le Bureau De la Science.

Le beamline de SIBYLLES est supporté par le Ministère De L'énergie des États-Unis le Bureau De la Science et les Instituts de la Santé Nationaux.

Last Update: 13. January 2012 16:03

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