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A Pesquisa Descobre Como a Molécula da Chave Emenda Rupturas do ADN

Published on October 1, 2009 at 7:43 PM

Os Cientistas do Ministério de E.U. do Laboratório Nacional do Lawrence Berkeley da Energia e do Instituto de Investigação de Scripps descobriram o papel jogado pela parte menos-compreendida de uma molécula do primeiro-que responde que as precipitações dentro para ligar e reparar rupturas em costas do ADN, um processo que ajudasse povos a evitar o cancro.

A última parte do enigma de MRN cai no lugar: As moléculas Nbs1 estendem da máquina do reparo do ADN como dois braços flexíveis, como revelado pela pesquisa recente na Fonte Luminosa Avançada do Laboratório de Berkeley. Nesta ilustração, o complexo de MRN constrói uma ponte sobre uma ruptura da dobro-costa do ADN onde as secções verdes e azuis do ADN se encontrem. (Crédito: Laboratório de Tainer)

Com esta parte final do enigma no lugar, os cientistas podem melhor compreender como o mecanismo do reparo afasta fora o cancro em povos saudáveis, e inversamente, como ajuda células cancerosas a resistir a quimioterapia. Isto podia permitir pesquisadores de desenvolver umas terapias mais eficazes com menos efeitos secundários.

A equipe decifrou o componente deficientemente compreendido usando técnicas de imagem lactente inovativas do raio X na Fonte Luminosa Avançada do Laboratório de Berkeley, que gera a luz intensa para a investigação científica. Encontraram que estende da maquinaria do reparo como um braço flexível e agarra as moléculas que são necessários ajudar a máquina a fechar para trás costas separadas do ADN junto.

Seu trabalho é publicado na introdução do 2 de outubro de 2009 da Pilha do jornal.

“Isto revela não somente como os trabalhos duma vida a nível fundamental, mas igualmente prometem guiar a revelação dos tratamentos contra o cancro,” diz John Tainer da Divisão de Ciências da Vida do Laboratório de Berkeley e o Instituto de Investigação de Scripps em La Jolla, CA Tainer co-conduziu a pesquisa com Paul Russell do Instituto de Investigação de Scripps.

A máquina do primeiro-que responde, um complexo da proteína chamou Mre11-Rad50-Nbs1 (ou MRN para breve), dirige dentro no tipo o mais grave das rupturas em que ambas as costas de uma hélice dobro do ADN são cortadas. Então para a pilha de dividir-se e lança uma recombinação homólogo chamada do reparo do ADN processo sem erros, que substitua genes defeituosos. Se unrepaired, as rupturas da costa dobro podem conduzir à proliferação das células cancerosas.

Infelizmente, MRN laser-como o foco no reparo do ADN significam que igualmente emenda ADN quebrado em pilhas cancerígenos. Isto entrava às vezes os tratamentos de quimioterapia que matam células cancerosas induzindo rupturas do ADN da costa dobro.

Devido a seus papéis chaves - bons e ruins - os cientistas têm estudado cuidadosa MRN desde 1995 para aprender como trabalha em povos saudáveis, como suas mutações promovem doenças tais como o cancro, e para o desabilitar possivelmente durante o tratamento contra o cancro.

Apesar de mais do que uma década do esforço, uma parte crítica faltava: uma proteína chamou Nbs1 que é representado pelo “N” em MRN.

Para determinar a função de Nbs1, a equipe usou um beamline Avançado de Fonte Luminosa chamado SIBILA, que rende imagens extremamente de alta resolução da estrutura de cristal de uma proteína através de uma técnica chamada cristalografia do raio X. O beamline é equipado igualmente com a dispersão de raio X do pequeno-ângulo, que pode determinar a arquitetura total de uma proteína na solução, um passo crítico que se aproxime como uma proteína aparece em seu estado natural - como dentro de uma pilha.

Os cientistas treinaram estas duas ferramentas em proteínas do ser humano e do fermento Nbs1. (O reparo do ADN é tão essencial à vida que muitas das máquinas moleculars que o executam mudaram pouco durante todo a evolução). Importante, a equipe estudou Nbs1 limitada a uma proteína do sócio que abrisse o ADN durante as primeiras etapas do reparo da ruptura da costa dobro. Isto permitiu-os de observar Nbs1 no trabalho.

Encontraram que os diplomatas Nbs1 ao SR. complexo da proteína precisamente onde o complexo da proteína convirge na ruptura do ADN. Nbs1 igualmente dobra-se no meio como um cotovelo para canalizar moléculas ao local do reparo.

Estas introspecções oferecem o melhor relance contudo de como Nbs1 trabalha e de como Nbs1 danificado pode conduzir à doença. Igualmente sugere maneiras à chave de macaco MRN de modo que não possa reparar o ADN durante a quimioterapia. Talvez uma molécula pode ser firmada na junção de cotovelo de Nbs1 assim que não pode dobrar-se, rendendo o inútil complexo de MRN.

“Estas estruturas de cristal e da solução deram-nos um pulo emocionante para a frente em nossa compreensão do Nbs1 e como os defeitos na proteína causam a doença,” diz Scott Classen da Divisão Física das Ciências Biológicas do Laboratório de Berkeley.

Adiciona Tainer, “Compreendendo como o corpo responde às rupturas do ADN é fundamental para intervenções e terapias genéticas do cancro. Estes resultados abrem a porta a controlar o reparo de rupturas do ADN para a terapêutica do cancro e a escolha de objectivos do gene.”

A pesquisa foi financiada perto na parte por concessões do Instituto Nacional para o Cancro dos Institutos de Saúde Nacionais. A Fonte Luminosa Avançada do Laboratório de Berkeley é apoiada pelo Ministério de E.U. do Escritório da Energia da Ciência.

O beamline das SIBILAS é apoiado pelo Ministério de E.U. do Escritório da Energia da Ciência e dos Institutos de Saúde Nacionais.

Last Update: 13. January 2012 14:55

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