Georgia Tech-Led Centro di Nanomedicina per nucleoproteina macchine si assicura $ 16,1 milioni di Grant

Published on October 29, 2010 at 3:10 AM

Tech guidata Centro Nanomedicina Georgia per macchine nucleoproteina ha ricevuto un premio di 16,1 milioni dollari per cinque anni come parte del suo rinnovo da parte del National Institutes of Health (NIH).

Gli otto-istituzione team di ricerca prevede di perseguire lo sviluppo di una tecnologia genetica clinicamente valida correzione per un singolo gene disturbi e dimostrare l'efficacia della tecnologia con anemia a cellule falciformi.

Il centro è uno degli otto Centri di nanomedicina per lo sviluppo NIH fondata nel 2005 e nel 2006, un'iniziativa chiave degli obiettivi del NIH nanomedicina ricerca a lungo termine.

Anemia falciforme è una malattia genetica presente alla nascita che colpisce più di 70.000 americani. Si tratta di un singolo gene alterato che produce emoglobina anomala - la proteina che trasporta l'ossigeno nel sangue. Nella malattia a cellule falciformi, globuli rossi diventano rigidi, appiccicoso e "C". Cellule falciformi morire presto, che provoca una costante carenza di globuli rossi. Le cellule anormali anche intasare il flusso in piccoli vasi sanguigni, causando dolore cronico e altri gravi problemi come infezioni e sindrome toracica acuta.

"Anche se i ricercatori sanno da anemia falciforme è causata da una singola mutazione A alla T nel gene della beta-globina, non esiste una cura ampiamente disponibile", ha detto centro direttore Bao Gang, il presidente Robert A. Milton in Ingegneria Biomedica nella Wallace H. Coulter Dipartimento di Ingegneria Biomedica presso il Georgia Tech e Emory University. "Con diretto e preciso che fissa il singola mutazione, speriamo di ridurre o eliminare la popolazione falciforme nel sangue di un individuo e sostituire le cellule falciformi con globuli rossi sani."

Il centro è uno degli otto Centri di nanomedicina per lo sviluppo NIH fondata nel 2005 e nel 2006, un'iniziativa chiave degli obiettivi del NIH nanomedicina ricerca a lungo termine. I centri sono squadre scientifiche altamente multidisciplinare che includono biologi, medici, matematici, ingegneri e informatici. Attraverso una forte concorrenza, il NIH selezionato quattro centri per il finanziamento seconda fase, compresa quella guidata da Georgia Tech.

Oltre agli esperti del Dipartimento Coulter di Ingegneria Biomedica presso il Georgia Tech e Emory University e la Scuola di Ingegneria Chimica e Biomolecolare presso il Georgia Tech, i ricercatori del Medical College of Georgia, Cold Spring Harbor Laboratory, New York University Medical Center, Massachusetts Institute of Technology, Stanford University e della Harvard University sono anche membri del centro.

L'approccio di correzione gene proposto dal gruppo di ricerca per curare l'anemia falciforme coinvolge fornire progettato nucleasi dito di zinco (ZFNs) - genetica forbici che tagliano il DNA in un sito specifico - e modelli di correzione del DNA nei nuclei di cellule staminali ematopoietiche isolate dal midollo osseo degli individui affetti da anemia falciforme. I ricercatori hanno scelto le cellule staminali ematopoietiche, perché sono i precursori di tutte le cellule del sangue, comprese le cellule reso disfunzionali nei pazienti con anemia falciforme. Cellule staminali ematopoietiche in possesso di tale potenziale rigenerativo potente che il trapianto di anche una singola cellula staminale ematopoietica è sufficiente a ricostruire l'intero sistema sanguigno di un organismo.

I ricercatori hanno intenzione di progettare e ottimizzare le proteine ​​ZFN in modo che indurrà un doppio filamento rottura del DNA presso la mutazione malattia a cellule falciformi, attivando così il gene per la correzione. Le estremità del DNA rotto entrerà nel percorso di riparazione ricombinazione omologa, che utilizzerà le informazioni genetiche fornite dal modello donatore - piuttosto che le informazioni originali difettosi - per correggere la mutazione. Quando il gene corretto per le cellule staminali ematopoietiche sono immessi di nuovo nel corpo, produrranno globuli rossi sani per rimpiazzare le cellule falciformi.

"Questo approccio rappresenta un significativo cambiamento di paradigma nel gene targeting corrente e la terapia genica in tecnologia che viene utilizzata non-virale vettoriale o DNA estraneo", ha spiegato Bao, che è anche una Georgia Tech College of Distinguished Professor di Ingegneria. "Pensiamo che sia un approccio promettente, perché non abbiamo bisogno di risolvere tutte le mutazioni in tutte le cellule, abbiamo solo bisogno di ridurre notevolmente la popolazione falciforme, sostituendo quelle cellule con globuli rossi sani."

Ci sono sfide significative nel raggiungimento degli obiettivi del centro, compresa la necessità di aumentare notevolmente il tasso di ricombinazione omologa mediata correzione genica, migliorare l'attività e la specificità di ZFNs per massimizzare l'efficienza di correzione genica e ridurre potenzialmente dannosi effetti off-target, fornire i componenti necessari per la correzione genica di cellule staminali ematopoietiche con alta efficienza e velocità, evitare di riarrangiamenti genomici indesiderati e di ottimizzare l'attecchimento ZFN modificato le cellule staminali ematopoietiche.

Per aumentare l'efficienza della correzione gene nelle cellule staminali ematopoietiche, la proposta di metodo di correzione gene richiederà un cambiamento nella scelta riparazione percorso da non omologhe fine unendo verso ricombinazione omologa. Per fare questo, i ricercatori hanno intenzione di usare metodi che hanno sviluppato negli ultimi quattro anni per visualizzare l'assemblaggio di complessi di riparazione a doppio filamento siti break e sviluppare interventi di spostare la scelta verso il percorso di ricombinazione omologa.

Per controllare l'attività in modo che ZFN indesiderati effetti off-target o riarrangiamenti del gene può essere minimizzato o evitato, i ricercatori hanno intenzione di perfezionare e ottimizzare la progettazione e la produzione delle proteine ​​e sviluppare proteine ​​photoactivatable per un migliore controllo temporale delle attività ZFN. Inoltre, indagando il destino e la dinamica delle proteine ​​progettate e il modello donatore nelle cellule viventi, e l'incidenza e gli effetti biologici di mutazioni indesiderate e riarrangiamenti del gene, il team di ricerca migliorerà ulteriormente il processo.

Con sonde di imaging romanzo e metodi già sviluppati nel Centro nanomedicina per macchine nucleoproteina, i ricercatori saranno in grado di osservare e ottimizzare sistematicamente ogni fase del processo di correzione genica. Una volta che si compie, il team di ricerca intende dimostrare l'approccio di correzione genica in un modello murino di malattia a cellule falciformi. Il loro obiettivo è quello di dimostrare che il gene corretto per le cellule possono ricostituire il sistema ematopoietico mouse e invertire il fenotipo anemia falciforme, secondo Bao.

"Vogliamo mettere a fuoco sulla malattia a cellule falciformi per dimostrare questo approccio, ma se avremo successo, lo stesso approccio può essere adottato per il trattamento di alcuni degli altri disturbi del 6000 stimato singolo gene nel mondo di oggi, come la fibrosi cistica e malattia di Tay-Sachs ", ha osservato Bao.

Fonte: http://gtresearchnews.gatech.edu/

Last Update: 8. October 2011 16:06

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