Formulaciones Farmacéuticas y La Importancia del Potencial de la Zeta a las Formulaciones Farmacéuticas Con Datos del Surtidor por Malvern

Temas Revestidos

Antecedentes
¿Cuál es Potencial de la Zeta?
¿Cómo Se Mide el Potencial de la Zeta?
Potencial y Electrólitos de la Zeta
Potencial Que Determina los Iones
Potencial y Floculación de la Zeta
Estudiar Potencial de la Zeta
Emulsiones de Grasas Intravenosas
Protocolo de la Formulación
Problemas Que Correlacionan La estabilidad de Emulsiones con Potencial de la Zeta
Alcance y Sistemas de Envío de la Droga
Sistemas No acuosos

Antecedentes

Aunque la talla de partícula y su medición sean intuitivo familiares a los tecnólogos de la partícula, el concepto de potencial de la zeta se entiende y se aplica menos extensamente. Esto es lamentable puesto que es por lo menos tan fundamental importante como talla de partícula en la determinación del comportamiento de materiales de partículas, especialmente ésos con tallas en el rango coloidal debajo de un micrómetro. El potencial de la Zeta se relaciona con la carga en la superficie de la partícula, y así que de influencias una amplia gama de propiedades de materiales coloidales, tales como su estabilidad, acción recíproca con los electrólitos, y reología de la suspensión.

¿Cuál es Potencial de la Zeta?

Cuando una partícula se sumerge en un líquido, un rango de procesos hace el interfaz cargarse eléctricamente. Algunos de los mecanismos que cargan lo más común posible encontrados incluyen la adsorción de tensioactivadores cargados a la superficie de la partícula (por ejemplo en una emulsión estabilizada por un tensioactivador iónico), a la baja de iones del cedazo cristalino sólido (partículas del haluro de plata usadas en emulsiones fotográficas) y a la ionización de los grupos superficiales (carboxilaato en microesferas del polímero). Estos procesos llevan a la producción de una densidad de carga superficial, expresada en culombios por el metro cuadrado, que es la dimensión fundamental de la carga en el interfaz. La carga no se puede medir directamente, pero solamente vía el campo eléctrico que crea alrededor de la partícula. Así la carga superficial se caracteriza normalmente en términos de voltaje en la superficie de la partícula, el potencial superficial, bastante que una densidad de carga, aunque una se pueda calcular generalmente de la otra. El potencial de la zeta ocurre en una distancia de la superficie y éste será diferente al potencial superficial. En la aproximación más simple, el potencial decae exponencial con distancia de la superficie de la partícula (Fig. 1). Pues veremos, el índice de extinción es relacionado en el contenido del electrólito del líquido.

El Cuadro 1. Aproximación del potencial de la zeta en función de la distancia de las partículas' alisa.

¿Cómo Se Mide el Potencial de la Zeta?

Hasta ahora, no hemos definido potencial de la zeta, y para hacer esto que necesitamos entender el método básico para su medición, que es electroforesis. A muchos, este método es familiar debido a su uso para la separación de macromoléculas, y la electroforesis de la partícula es un fenómeno similar. Las partículas en su media que suspende se ponen en un campo eléctrico; si están cargados, cambiarán en el campo, las partículas positivas que cambian hacia el electrodo negativo, y las partículas negativas que cambian hacia el electrodo positivo. Sin Embargo, las partículas no cambian en sus las propio; llevan una capa delgada de iones y del disolvente alrededor de ellos. La superficie que separa el media estacionario de la partícula móvil y sus iones y disolvente encuadernados se llama la superficie de la resistencia hidrodinámica, y el potencial de la zeta es el potencial en esta superficie. Por Lo Tanto el potencial de la zeta puede ser determinado midiendo la velocidad de desviación de la partícula en un campo eléctrico de la fuerza sabida. Los instrumentos Tempranos con este fin (el aparato micro Espeso de la electroforesis) utilizaron la observación manual de las partículas, un procedimiento que era cargado con desvío y también se reducen extremadamente. Afortunadamente, ahora tenemos un rango de los instrumentos que miden la velocidad usando la rotación de Doppler de la luz dispersa de las partículas móviles - la serie de Malvern Zetasizer. Las técnicas Anticipadas de la recuperación de la señal miden seguro la rotación de Doppler minúscula debido al movimiento de la partícula (solamente algunos diez de Hertz en 1015 Hertz) y calculan automáticamente la distribución de los potenciales de la zeta en la muestra. Este valor miente Normalmente dentro del rango +/- de 100mV para la mayoría de los sistemas sumergidos en media acuosos.

Cuadro 2. El Malvern Zetasizer para la medición del potencial de la zeta.

Potencial y Electrólitos de la Zeta

Una de las aplicaciones mayores del potencial de la zeta es estudiar acciones recíprocas del coloide-electrólito. Desde la mayoría de los coloides, determinado ésos estabilizados por los tensioactivadores iónicos, se cargan, él no son de extrañar que obran recíprocamente con los electrólitos de una manera compleja. Los Iones de la carga frente al de la superficie (counterions) se atraen a ella, mientras que los iones como de la carga (co-iones) se repelen de ella. Por Lo Tanto las concentraciones de iones cerca de la superficie no son lo mismo que ésas en el bulto de la solución (es decir en una distancia de la superficie) tal y como se muestra en del Cuadro 3. La acumulación de counterions cerca de la superficie hace las cargas de la partícula ser revisada, así reduciendo el potencial de la zeta. Los Iones se pueden dividir convenientemente en tres clases dependiendo de cómo obran recíprocamente con la superficie:

Cuadro 3. Concentración de iones cerca a la superficie de una partícula en la solución.

Los iones Indiferentes son los que se atraen solamente a la superficie en virtud de su carga de una manera puramente electroestática, un proceso conocido como adsorción no específica. Si medimos el potencial de la zeta de un coloide en función de la concentración de tal ión, encontramos que el efecto de investigación de los iones reduce gradualmente el potencial de la zeta (no el potencial superficial), y este las asíntotas a cero en las altas concentraciones del electrólito (Figura 4a).

Cuadro 4. potencial de la Zeta en función de la concentración del electrólito para un electrólito indiferente (a) y para un electrólito específicamente adsorbido (b).

Los iones Específicamente adsorbidos obran recíprocamente químicamente con la superficie, por ejemplo por la complejación con los grupos en la superficie. Por Lo Tanto como se aumenta su concentración, también revisan el potencial de la zeta, pero la substancia química adicional (a diferencia de electroestático) que ata en la suficiente adsorción de las causas superficiales de los iones para que la carga original de la partícula sea neutralizada y después invertida como la concentración del electrólito aumenta (Figura 4b). En tal sistema vemos una punta de la carga cero o de PZC en una concentración bien definida del electrólito, antes de la revocación de la carga.

Potencial Que Determina los Iones

Potencial-Determinando los iones (PDI) sea una caja especial de iones específicamente adsorbidos; este término es generalmente reservado para ésos implicados en cualquier proceso es responsable de la carga de la partícula. Por ejemplo, se cargan la mayoría de las microesferas del polímero porque tienen grupos del carboxilaato en la superficie; la ionización de estos grupos lleva a la carga, así que H+ es un PDI en esta superficie. Semejantemente Ag+ y el I son PDI en partículas del yoduro de plata. La distinción entre adsorbido específicamente y el potencial que determina los iones es a menudo vagos, determinado en esos sistemas en los cuales la química superficial no se entienda completo.

Potencial y Floculación de la Zeta

El área mayor de la aplicación de los fenómenos del coloide-electrólito es entender efectos de la estabilidad y de la floculación. El modelo más simple de estos fenómenos se presenta directamente del Cuadro 4, y se conoce como la teoría de DLVO (Landó-Verwey-Overbeek de Deryaguin-). Esto declara simple que la estabilidad del coloide es un equilibrio entre fuerzas de Van der Waals atractivo las' y la repulsión eléctrica debido a la carga superficial. Si el potencial de la zeta baja debajo de cierto nivel, el coloide agregará debido a las fuerzas atractivas. Inversamente, un alto potencial de la zeta mantiene un sistema estable. La punta en la cual eléctrico y Van der Waals' fuerza exactamente el balance se puede determinar con una concentración específica del electrólito, conocida como la concentración crítica de la floculación o CFC (Cuadro 5). Los iones Indiferentes causan el potencial de la zeta de disminuir contínuo en la alta concentración, así que vemos único CFC, y los agregados coloides en todas las concentraciones más altas del electrólito. En cambio, revocación específicamente adsorbida de la carga de la causa de los iones que puede ser suficiente re-estabilizar el coloide. En este caso veremos CFC superior y más inferior, con una región de inestabilidad entre ellos.

Cuadro 5. El efecto de la concentración del electrólito sobre la floculación.

Estudiar Potencial de la Zeta

La discusión precedente nos muestra que el potencial de la zeta medido en un sistema determinado es relacionado en la química de la superficie, y también cómo obra recíprocamente con su ambiente circundante. Esto es la mayoría del aspecto importante; el potencial de la zeta se debe estudiar siempre en los ambientes bien definidos (específicamente pH y fuerza iónica) o los datos son sin valor. Es muy sin setido hablar “del potencial de la zeta de una superficie” a menos que se especifiquen las condiciones. Para ilustrar las hojas de operación (planning) de un estudio potencial de la zeta, es útil tomar un estudio de caso en un sistema determinado. Hemos estudiado las emulsiones de grasas del triglicérido por algunos años, y estos estudios proporcionan a un ejemplo útil de la potencia de la medición potencial de la zeta en estabilidad coloide de comprensión en sistemas complejos.

Emulsiones de Grasas Intravenosas

Las emulsiones del Triglicérido son productos médicos; son emulsiones sub del micrón de los aceites vegetales en agua, emulsionadas por los fosfolípidos, que proporcionan a un alto potencial de la zeta, y una vida útil correspondientemente larga (2-3 años). Las emulsiones se utilizan para introducir a pacientes intravenoso quién no puede ser introducida oral (e.g debido a la cirugía gastrointestinal). Tales pacientes también necesitan otros alimentos, incluyendo los aminoácidos, la glucosa y los electrólitos. Ha sido Por algún tiempo la práctica común mezclar todos estos materiales, en proporciones diversas, en una única mezcla líquida (una nutrición parenteral total o mezcla de TPN) e infundirlos en un paciente, hasta una tasa de cerca de 3 litros al día. Naturalmente, en tal mezcla, hay una extensión amplia para la acción recíproca entre los componentes, y en muchas mezclas la emulsión de grasas llega a ser inestable, y se une o flocula en algunos días. En esta condición es inadecuada para la infusión, y así que las mezclas se componen normalmente momentos antes de la administración, usando técnicas estéril. Una comprensión de la estabilidad de la emulsión en estos sistemas sería útil en predecir qué mezclas serían inestables, e incluso posible en producir mezclas estables con vida útil larga.

Protocolo de la Formulación

Los estudios Tempranos demostraron que la emulsión sí mismo, en un pH de 7 y la concentración inferior del electrólito, tenía un potencial de la zeta - 40 - de 50mV, que es suficiente proporcionar a buena estabilidad y a una vida útil por lo menos de 2 años. Este potencial fue reducido marcado por los electrólitos, con los cationes monovalentes siendo indiferentes, mientras que cationes bivalentes adsorbidos específicamente con un PZC de 3 milímetros y un grado importante de revocación de la carga. Estos iones son todo el presente en mezclas de TPN, y éste explica la inestabilidad de la emulsión en estos sistemas.

Problemas Que Correlacionan La estabilidad de Emulsiones con Potencial de la Zeta

Debe ser posible utilizar la teoría de DLVO para correlacionar la estabilidad de las emulsiones en una mezcla determinada con su potencial de la zeta; lamentablemente hay varios problemas implicados en la fabricación de tal medición. Las mezclas contienen una fracción grande de la fase (1-5%) de la emulsión, y así que son muy turbias, y deben ser diluidas antes de que las mediciones de la dispersión luminosa puedan ser realizadas. Los trabajadores Tempranos que no entendían la naturaleza del potencial de la zeta diluyeron simple las mezclas con agua destilada. ¡Los potenciales resultantes de la zeta no agujerean ninguna semejanza a las de la emulsión en la mezcla original puesto que los iones dominantes fueron reducidos en la concentración por algunos órdenes de magnitud! Para obtener un potencial relevante de la zeta es necesario mantener la composición contínua de la fase en la dilución. Hay dos aproximaciones a este problema; si la composición de la fase contínua se sabe, puede ser preparada sin ningún componente de la emulsión y ser utilizada como diluente. Una situación más común es que la composición contínua de la fase es incierta; incluso si usted conocía qué entró él, la adsorción a la fase de la dispersión pudo haber agotado algunos componentes. En este caso, el truco usual es centrifugar la dispersión para conseguir una muestra limpia de la fase contínua para la dilución.

El segundo problema con esta medición es la fuerza iónica extremadamente alta (los 0.2-0.4M) que lleva a la alta conductividad y calefacción por lo tanto rápida de la muestra y las caídas de voltaje grandes de la célula. El Zetasizer temprano 2 no podría hacer frente determinado bien a este problema, pero el rango actual de Zetasizer tiene pulsación del voltaje de la célula que limite la corriente media; y el reengineering de la célula de la electroforesis ha dado lugar a mejoras importantes en estabilidad eléctrica. Es posible ahora utilizar este instrumento para medir rutinario potenciales de la zeta en estas altas mezclas de la conductividad, y los valores resultantes (± 1-5mV) correlacionan bien con la estabilidad de la emulsión en las mezclas. Los Estudios de este tipo ahora están permitiendo que entendiéramos el comportamiento de emulsiones en sistemas coloidales complejos y que proporcionáramos a la potencia profética real para los propósitos de la formulación.

Alcance y Sistemas de Envío de la Droga

Las Emulsiones también se han utilizado como sistemas de envío de la droga, y en muchos casos una comprensión de las propiedades electroforéticas es crucial en diseño de la formulación. Aunque la mayoría de las drogas sean solubles en agua, un número cada vez mayor es tensoactivo o aún hidrofóbico, y tales materiales pueden proporcionar a los problemas importantes para las técnicas convencionales de la formulación. ¡Envían los candidatos Por Lo Tanto hidrofóbicos de la droga generalmente detrás al departamento de química con una nota para preparar un análogo soluble en agua! Esto no es En algunos casos posible, por ejemplo algunos productos naturales o materiales de la biotecnología, o donde el modo de la acción se relaciona con el lipophilicity, e.g anestésicos, personas hipnotizadas, y tranquilizantes. En salida de la emulsión de estos casos se utiliza cada vez más. Los Ejemplos son Diprivan de ICI, un anestésico intravenoso, y Diazemuls de Kabi, un sedativo.

Un ejemplo de los problemas que se pueden encontrar en esta aproximación se muestra en el Cuadro 6, que es el potencial de la zeta - curva del pH para una emulsión droga-que contiene que se flocule en los Datos del pH 7. de este tipo permite que una selección racional de la formulación pH y de emulsor maximice potencial de la zeta y por lo tanto estabilidad de la emulsión.

Cuadro 6. pH comparado con datos potenciales de la zeta permitiendo la optimización de la estabilidad de la emulsión.

Sistemas No acuosos

Otro ejemplo del uso del potencial de la zeta en estabilidad de comprensión de la suspensión ocurre en las suspensiones de drogas en los propulsor del aerosol usados para la salida de las drogas por la inhalación, por ejemplo broncodilatadores. La droga micronised se suspende en el propulsor del aerosol, para cuando se enciende el aerosol, pintar (con vaporizador) fuera y puedan ser inhaladas partículas de la droga. Es importante controlar la talla de partícula controlando el potencial de la zeta, de garantizar una dosis repetible al paciente. El problema en este caso es que es extremadamente difícil medir potenciales de la zeta de las partículas suspendidas en media no acuosos como los propulsor de CFC, puesto que las movilidades de la partícula son muy pequeñas. Sin Embargo, puede ser hecho con el diseño apropiado de la célula de la electroforesis, y los Instrumentos de Malvern hacen tal célula para su Zetasizer. El Cuadro 7 muestra el potencial de la zeta de la lactosa (una dispersión sólida modelo) en el cloroformo (un media no acuoso modelo) en función de la concentración de lecitina, un tensioactivador iónico. La lecitina causa sin obstrucción cambios importantes al potencial incluso en las pequeñas concentraciones; la suspensión se flocula en ausencia de la lecitina, pero se dispersa en las concentraciones de la lecitina encima del cerca de 10%. Aunque nuestra comprensión de la electroforesis en sistemas no acuosos sea todavía primitiva, tales estudios permiten por lo menos una comprensión empírica de la estabilidad y la adsorción del tensioactivador en estos sistemas.

Cuadro 7. Demostración de cómo un tensioactivador iónico puede afectar a potencial de la zeta.

Fuente: “Potencial de la Zeta en la Formulación Farmacéutica”, Nota de Aplicación por los Instrumentos de Malvern.

Para más información sobre esta fuente visite por favor Malvern Instruments Ltd (REINO UNIDO) o los Instrumentos de Malvern (los E.E.U.U.).

Date Added: May 12, 2005 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 01:48

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