There is 1 related live offer.

Save 25% on magneTherm

Gerichte Nanoparticles als Veilig Platform voor Levering van Nuttige Lading RNAi aan Immune Cellen

Shiri Weinstein en Dr. Dan Peer, Laboratorium van Nanomedicine, Dienst van het Onderzoek van de Cel en Immunologie, George S. Wise Faculty van de Wetenschappen van het Leven en het Centrum voor Nanoscience en Nanotechnologie, de Universiteit van Tel Aviv
Overeenkomstige auteur: peer@tauex.tau.ac.il

De interferentie van RNA (RNAi) is een krachtige strategie om genuitdrukking op een opeenvolging-specifieke manier te onderdrukken. Deze strategie biedt nieuwe potentiële kansen om diverse ziekten te behandelen door „undruggable“ doelstellingen anders te richten. Momenteel, neemt het veelbelovendste type van op RNAi-Gebaseerde het vooruitgaan therapeutiek in preclinical en klinische proeven kleine mengende fragmenten RNAs (siRNAs), de synthetische 21-23 molecules van RNA van basisparen double-stranded, in het celcytoplasma1,2op.

De interferentie van RNA (RNAi) is een natuurlijk proces dat de cellen om gebruiken af te wijzen, of stilte, de activiteit van specifieke genen. Ontdekt in 1998, heeft RNAi de biomedische gemeenschap door onweer genomen. De Onderzoekers trokken snel van de ontdekking voordeel en ontwikkelden RNAi tot een krachtig onderzoekhulpmiddel dat nu in duizenden laboratoria wereldwijd wordt gebruikt.

Het tot zwijgen brengen van het Gen is de onderbreking of de afschaffing van de uitdrukking van een gen op transcriptional of vertalende niveaus. De Wetenschappers hebben aan strategieën gewerkt om specifieke genen in zieke weefsels in de afgelopen dertig jaar selectief uit te zetten.

De Witte Bloedlichaampjes zijn een type van immune cel. De Meeste witte bloedlichaampjes worden gemaakt in het beendermerg en in het bloed en lymfeweefsel gevonden. De Witte Bloedlichaampjes helpen het lichaam besmettingen en andere ziekten bestrijden. Granulocytes, monocytes, en de lymfocyten zijn witte bloedlichaampjes. Ook geroepen WBC en leucocyt.

Het Cytoplasma is de vloeistof binnen een cel maar buiten de kern van de cel. De Meeste chemische reacties in een cel vinden in het cytoplasma plaats.

De uitdrukking van het Gen is proces waardoor een gen in een cel aangezet wordt om RNA en proteïnen te maken. De uitdrukking van het Gen kan door het bekijken RNA, of de proteïne worden gemeten van RNA wordt gemaakt, of wat de proteïne in een cel die doet.

Ondanks voordelen zoals het elimineren van klinische veiligheidszorgen verbonden aan virale vectoren en een kleinere onderbreking aan endogene genregelgeving machineries, ziet de vertaling van siRNAs in klinische praktijk sommige belangrijke hindernissen, zoals lage doeltreffendheid van de kruising van het plasmamembraan en het ingaan van het cytoplasma, stimulatie van onder ogen het immuunsysteem dat vaak globale afschaffing van genuitdrukking, snelle nierontruiming en degradatie door RNases veroorzaakt. Daarom is produceren van nanocarriers voor gerichte levering van siRNAs noodzakelijk. Het Bedenken van dergelijke systemen dwingt het behandelen van de uitdagingen van het ontwikkelen van volledig chemisch afbreekbare die deeltjes aan het aangewezen cel-type worden gericht die, die de stimulatie van het immuunsysteem vermijden, en cellulaire mechanismen voor intern maken gebruiken en siRNAs vrijgeven tot het celcytoplasma2,3af.

In Tegenstelling Tot systemische levering aan stevige tumors en de lever, blijft de systemische levering aan witte bloedlichaampjes (immune cellen), wegens hun weerstand tegen conventionele transfectiemethodes en tegen hun het verspreiden in het lichaam, uitdagend4. Wij hebben de proteïnen van de antilichaam-protamine (a positief - geladen die proteïne) fusie aan de lymfocytenfunctie worden geleid ontwikkeld associeerden antigeen-1 (lfa-1) integrin, een de adhesiemolecule van de celoppervlakte die in de subtypes van alle witte bloedlichaampjes wordt uitgedrukt. Die die fusieproteïnen selectief siRNAs in witte bloedlichaampjes in vivo worden geleverd, zowel in vitro als. Voorts door deze fusieproteïnen aan de hoge affiniteitbouw van lfa-1 te richten die geactiveerde lymfocyten kenmerkt, toonden wij het selectieve gen tot zwijgen brengen aan, die in tegenstelling tot de meeste immunosuppressive therapie, een manier kon verstrekken om de ongewenste immune stimulatie zonder globale immunosuppressive gevolgen voor toeschouwer immune cellen te overwinnen5.

om nuttige lading te verhogen en het robuuste gerichte gen tot zwijgen brengen te bereiken, hebben wij integrin-gericht gestabiliseerd nanoparticles (I-tsNP-ik) geproduceerd, die covalent met anti-B7 die integrin (hoogst in darm mononuclear witte bloedlichaampjes wordt uitgedrukt) antilichaam met een laag is bedekt, en aangetoond dat die deeltjes selectief siRNAs aan witte bloedlichaampjes kunnen leveren betrokken bij darmontsteking (zie illustratie). Gemaakt van natuurlijke biologisch materialen, bieden deze nanoparticles een veilig platform voor siRNAslevering aan, vermijdend cytokineinductie en leverschade6. Gebruikend dit systeem, identificeerden wij cyclin D1, een regelgeversproteïne van de ingang in, en de vooruitgang door de celcyclus7, als potentieel nieuw doel voor het behandelen van ontsteking6.

Integrin-Gericht gestabiliseerd nanoparticles (I-tsNP-ik). De deeltjes zijn ontwikkeld als gevormd liposomes ~80nm, van natuurlijke phospholipids, vandaar vermijdend de potentiële giftigheid van de lipiden en de polymeren van kationen. Hyaluronan (HA), natuurlijk glycosaminoglycan groeien, werd vastgemaakt aan de oppervlakte die van liposomes, de deeltjes in vivo stabiliseren tijdens siRNAvangst en systemische omloop. Dan, werd een monoclonal antilichaam tegen integrin vastgemaakt aan HA. De deeltjes werden met siRNAs geladen met protamine wordt gecondenseerd terwijl het handhaven van hun nanodimentions die6.

Het Gebruiken siRNAs om genuitdrukking in witte bloedlichaampjes te manipuleren houdt grote belofte voor het gebied van de drugontdekking, evenals voor het vergemakkelijken van de ontwikkeling van nieuwe therapieplatforms voor in witte bloedlichaampjes betrokken ziekten zoals ontsteking, bloedkanker, en bloedlichaampje-tropische virale besmettingen. Bovendien, siRNA kon de levering aan witte bloedlichaampjes als krachtig hulpmiddel dienen om de biologie van witte bloedlichaampjes te begrijpen. Voorts aangezien men de nuttige lading binnen nanoparticles (door gebruikende verschillende opeenvolgingen van siRNAs, of andere drugs) of de richtende agent (door het antilichaam of ligand te vervangen die de oppervlakte van nanoparticle verfraaien) kan gemakkelijk veranderen, is het redelijk dat dit platform op andere types van ziekten buiten het hematopoietic systeem van toepassing zou kunnen zijn.


Verwijzingen

1. Sledz CA en BR van Williams. De interferentie van RNA in biologie en ziekte. Bloed, 106, 787-794 (2005).
2. DE Fougerolles A, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J. Interfering met ziekte: een voortgangsrapport over siRNA-gebaseerde therapeutiek. Overzichten van de Aard, 6(6), 443-453 (2007).
3. Peer D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers als het te voorschijn komen platform voor kankertherapie. Nanotechnologie van de Aard, 2(12), 751-760 (2007).
4. Goffinet C, Keppler OT. Efficiënte nonviral genlevering in primaire lymfocyten van ratten en muizen. Faseb J, 20(3), 500-502 (2006).
5. Peer D, Zhu P, Carman CV, Lieberman J, Shimaoka M. het Selective gen tot zwijgen brengen in geactiveerde witte bloedlichaampjes door siRNAs aan de functie-geassocieerde integrinlymfocyt te richten antigeen-1. Werkzaamheden van de Nationale Academie van Wetenschappen van de Verenigde Staten van Amerika, 104(10), 4095-4100 (2007).
6. Peer D, Park die EJ, Morishita Y, Carman CV, Shimaoka M. Systemic bloedlichaampje-geleide siRNA levering cyclin D1 openbaren als anti-inflammatory doel. Wetenschap, 319(5863), 627-630 (2008).
7. Stacey DW. Cyclin D1 dient als regelgevende schakelaar van de celcyclus in actief verspreidende cellen. Biol van de Cel van Opin van Curr, 15, 158-163 (2003).

Copyright AZoNano.com, Dr. Dan Peer (de Universiteit van Tel Aviv)

Date Added: Sep 16, 2009 | Updated: Jun 11, 2013

Last Update: 13. June 2013 23:06

Tell Us What You Think

Do you have a review, update or anything you would like to add to this article?

Leave your feedback
Submit