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Los investigadores del MIT Descubrir la causa de la enfermedad de los huesos frágiles

Published on August 4, 2009 at 8:01 PM

Los tendones débiles y característica fragilidad de los huesos de la osteogénesis imperfecta o enfermedad de huesos frágiles, provienen de una mutación genética que causa la sustitución incorrecta de un solo aminoácido en la cadena de miles de aminoácidos que forman una molécula de colágeno, el componente básico de hueso y el tendón.

La imagen en la parte superior muestra una saludable fibrillas de colágeno. La imagen de abajo que representa una fibrilla con la enfermedad de los huesos de cristal mostrando las grietas pequeñas (en naranja) que se forman en el tejido colágeno en los lugares donde ha sido un aminoácido incorrecto sustituido por glicina. Estas divisiones pequeñas de plomo en el tejido frágil, huesos rotos y deformidad característica de la enfermedad. Gráfico / Sebastien Uzel y Markus Buehler

Según los investigadores de MIT , que el error de codificación de minúsculos crea una molécula de colágeno defectuoso que, en el lugar de la sustitución de un aminoácido, repele más que atrae a la molécula de colágeno junto a él. Esto crea una grieta pequeña en el tejido, que cuando se repite en muchas moléculas, lleva a los tejidos frágiles, huesos rotos, la deformidad y, en la forma más severa de la enfermedad, la muerte. Por ejemplo, si el tejido colágeno saludable que parecía una hoja de papel, el tejido colágeno enfermos se parecen más a una hoja de papel llena de pequeñas perforaciones. En cada una de estas perforaciones, la hoja sería considerablemente más propensos a la rotura.

En lo que podría ser la primera descripción detallada de base molecular de múltiples escalas de análisis del papel de una falla de materiales "en la enfermedad humana, un documento en el 05 de agosto del Journal biofísico describe exactamente cómo el aminoácido sustituido repele otros aminoácidos en lugar de la formación de enlaces químicos con ellos, creando una estructura radicalmente alterada a nanoescala que los resultados en el tejido comprometido seriamente en la macroescala. Esta aproximación al estudio de la enfermedad, conocida como "materiomics" por el investigador principal del proyecto, el profesor Markus Buehler del MIT del Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental, podría resultar útil en el estudio de otras enfermedades - sobre todo colágeno y otras proteínas enfermedades con base - donde el comportamiento de un material y distribución juegan un papel fundamental.

"La consideración de cómo cambiar las propiedades del material en las enfermedades podría conducir a un nuevo paradigma en el estudio de enfermedades genéticas que se expande más allá del enfoque bioquímico", dijo Buehler.

"Queríamos ver cómo una mutación genética de un solo punto en una molécula de colágeno puede causar que el tejido entero se vuelva frágil, suave y no incluso la comunidad médica se encuentra correlaciones entre la genética y los pacientes;. Nuestro interés está en encontrar la correlación entre la genética y una comportamiento de los materiales ", dijo él.

Buehler describió por primera vez el enfoque materiomics en un artículo publicado en marzo de 2009 de la revista Nature Materials. Él ve la aplicación de este enfoque a base de colágeno enfermedades como punto de partida que podría conducir a un análisis similar de las propiedades mecánicas del tejido involucrado en otras enfermedades a base de proteínas. Aproximadamente uno de cada 10.000 personas son diagnosticadas con la enfermedad de los huesos de cristal al año, y colágeno defectuoso está implicado en muchas otras condiciones médicas, incluyendo el síndrome de Alport (enfermedad renal) y el síndrome de Ehlers-Danlos (piel excesivamente flexibles y articulaciones). La categoría más amplia de enfermedades a base de proteínas contiene incluso trastornos neuronales, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Hace tres años, Buehler utilizados atomista basada en multi-escala de modelos para describir en detalle la estructura jerárquica de colágeno, el tejido que comprende la mayoría del material estructural en los cuerpos de los mamíferos. Su modelo incluye una descripción de abajo hacia arriba de colágeno, lo que representa el conjunto jerárquico de las moléculas, cada una de ellas consta de tres roscas helicoidales de los aminoácidos. Las moléculas se organizan en paquetes llamados fibrillas que constituyen lo que todo el tejido.

En el nuevo Uzel investigación, Buehler y Sebastián, un estudiante graduado en el MIT, y Alfonso Gautieri, Redaelli Alberto y Simone Vesentini del Politecnico di Milano modelo tipo I el comportamiento del colágeno a nivel atomístico todo el camino hasta la escala de las fibrillas que conforman todo el tejido.

Las diferentes formas de gravedad en la enfermedad de los huesos de cristal se correlaciona con una mutación genética particular, algunas sustituciones de aminoácidos glicina para crear formas más graves de la osteogénesis imperfecta.

Utilizando modelos atomista, los investigadores demuestran exactamente cómo la sustitución de los ocho aminoácidos diferentes en lugar de glicina cambia el comportamiento electroquímico de las moléculas de colágeno y afecta a las propiedades mecánicas del tejido colágeno. Se enteraron de que las mutaciones de la creación de la forma más severa de la enfermedad también se correlacionan con la mayor magnitud de los efectos adversos en la creación de divisiones más pronunciadas en el tejido, que conducen al deterioro y fracaso de los tejidos.

"El estudio de cómo la naturaleza de la composición genética influye en el comportamiento mecánico de materiales es una frontera importante en bioingeniería", dijo Uzel. "Potencialmente podría revolucionar la manera de entender, el modelo y el tratamiento de problemas médicos, y también puede conducir al desarrollo de nuevos biomateriales para aplicaciones en ingeniería de tejidos y medicina regenerativa".

Este trabajo fue financiado por el Premio Nacional de Ciencias CARRERA Foundation, la Oficina de Investigación del Ejército, el Fondo de Progetto Rocca y el Programa MIT-Italia.

Last Update: 6. October 2011 18:25

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